[发明专利]一种杂环羧酸酯和杂环氨基酸酯的合成方法

说明书

〔一〕技术领域

本发明涉及一种杂环羧酸酯和杂环氨基酸酯的合成方法，尤其是一种雷米普利、喹那普利、群多普利、培哚普利卡托普利、盐酸米达普利等的中间体杂环羧酸和杂环氨基酸和醇反应合成杂环羧酸酯和杂环氨基酸酯的方法。

〔二〕技术背景

酯化反应是指酸和醇作用生成酯和水的反应，反应条件为酸性催化剂催化下，醇与酸加热回流。常用的酸性催化剂为硫酸、盐酸、磺酸、氯化亚砜等。酯化反应为可逆反应，为促进反应完全，常增大其中一种反应物(醇或酸)的配比，或除去其中一种生成物(水或酯)，使平衡向生成酯的方向移动。如羧酸的酰化能力较弱，除需设法打破平衡外，还需设法活化羧酸以增强羰基碳的亲电能力，或者设法活化醇以增强其亲核能力。

杂环羧酸(杂环氨基酸)，如雷米普利的中间体顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐、喹那普利的中间体四氢异喹啉-3-羧酸、培垛普利和群多普利的中间体八氢吲哚-2-羧酸、卡托普利和盐酸米达普利的中间体L-脯氨酸及其他杂环氨基酸酯等因为其特殊的化学结构和化学性质，酯化反应通常收率不高。为提高反应收率，目前国内外生产中使用氯化氢、硫酸、氯化亚砜、五氯化磷等强酸或强腐蚀性物质促进酯化。但是这些技术存在不足之处，如氯化氢、硫酸、氯化亚砜、五氯化磷等用量大，醇或酸也需要大大过量，产品收率和纯度较低，生产成本高，三废量大等。

杂环羧酸苄酯的常用合成方法是在氯化亚砜催化下，杂环羧酸与苯甲醇作用，产品收率低于85％，苯甲醇大大过量，用量大约是杂环羧酸物质的量的15倍以上，且催化剂氯化亚砜用量也很大，尾气中含大量窒息性的二氧化硫，处理困难。由于产品纯度低，需重结晶，重结晶溶剂需30倍。同时，氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对反应设备密封性要求高，投资较大，生产成本较高。专利USP4622413中提出了用双(三氯甲基)碳酸酯代替氯化亚砜促进杂环羧酸与苯甲醇的酯化反应，但此专利未使用催化剂，因此反应过程中双(三氯甲基)碳酸酯的用量是杂环羧酸的3～6倍，而且苯甲醇的用量是杂环羧酸的20～50倍，以及使用大量结晶溶剂，虽然避免了用氯化亚砜，反应收率略有提高，但仍然低于90％，生产成本高等问题仍然未解决。

〔三〕发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、安全可靠、收率高、成本低、三废小的雷米普利、喹那普利、群多普利、培哚普利卡托普利、盐酸米达普利等的中间体杂环羧酸和杂环氨基酸酯化的新方法。

为解决本发明的技术问题所采用的技术方案如下：

以杂环羧酸或杂环氨基酸、醇和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在催化剂作用下，于0～100℃酯化反应1～36h，加入有机溶剂在-5～40℃结晶1～10h，经后处理即得杂环羧酸酯或杂环氨基酸酯，所述的醇为C1～C8的脂肪醇或是芳香族醇，所述的有机溶剂为C1～C8脂类、C1～C10醚类、C1～C10酮类、C1～C12脂肪烃类或芳香烃溶剂，所述的催化剂为下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺，N，N-羰基双咪唑、偶氮双羧酸二乙酯、二环己基碳二亚胺(Dcc)、L-甲基-2-卤吡啶盐、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)、苯磺酸、三氯化铝、对甲基苯磺酸、三丁基膦、三氟甲磺酸盐；所述的杂环羧酸或杂环氨基酸∶醇∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂的物质的量比为1∶1.5～20∶0.17～2.0∶0.001～0.05。

具体的，其中如式(I)所示的杂环多酸或杂环氨基酸的反应式可表示如下：

本发明所述的杂环羧酸和杂环氨基酸可为雷米普利的中间体顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐、喹那普利的中间体四氢异喹啉-3-羧酸、培垛普利和群多普利的中间体八氢吲哚-2-羧酸、卡托普利和盐酸米达普利的中间体L-脯氨酸及其他杂环氨基酸。所述的醇为C1～C8的脂肪醇或是芳香族醇，优选下列之一：甲醇、乙醇、叔丁醇、苯甲醇、2-苯基乙醇、3-苯基丙醇。

所述的有机溶剂为C1～C8脂类、C1～C10醚类、C1～C10酮类、C1～C12脂肪烃类或芳香烃溶剂，优选下列一种或两种以上任意比例的混合：乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、己醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、戊酮、环己烷、正己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯。

本发明中所述的醇与有机溶剂的投料质量比为1∶1～8。