[发明专利](3aS,4S,6aR)-4-(5’-氧代己基)-四氢噻酚-[3,6-并]咪唑啉-2-酮及其合成方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种d-生物素合成过程中产生的杂质(3aS，4S，6aR)-4-(5’-氧代己基)-四氢噻吩-[3，6-并]咪唑啉-2-酮及其合成方法。 

背景技术

d-生物素(d-Biotin)又称维生素H或辅酶R，以游离或与蛋白质结合的形式广泛分布于动植物的组织中，生物素已广泛应用于医药、家禽、家畜的营养和饲料添加剂方面。目前比较权威的生物素质量标准是欧洲药典EP.2005.1073，其提出了5个有关物质(impurity A、B、C、D、E)的TLC控制。由于生物素生产工艺的特异性，在生产过程中会产生多种杂质，杂质的存在直接影响到生物素产品的质量。 

发明内容

本发明的目的是提供一种生物素生产中产生的杂质(3aS，4S，6aR)-4-(5’-氧代己基)-四氢噻吩-[3，6-并]咪唑啉-2-酮，将该纯品杂质作为对照品，从而控制生物素中杂质的含量，提高生物素的质量。 

通过对生物素的工艺过程分析，由于其生产工艺的特异性，我们通过杂质富集，发现了新的杂质(3aS，4S，6aR)-4-(5’-氧代己基)-四氢噻吩-[3，6-并]咪唑啉-2-酮(1)，其结构式如下： 

本发明的另一目的是提供一种(3aS，4S，6aR)-4-(5’-氧代己基)-四氢噻吩-[3，6-并]咪唑啉-2-酮的合成方法，其采用如下的技术方案： 

(3aS，4S，6aR)-4-(5’-氧代己基)-四氢噻吩-[3，6-并]咪唑啉-2-酮的合成方法，其步骤如下：在干燥氮气保护下，往氢化钠、醇钠(甲醇钠或乙醇钠)或金属钠和无水溶剂中滴加乙酰乙酸乙酯，升温至100-110℃，使反应体系澄清，冷却至常温；接着往上述溶液中加入硫鎓盐，在70-90℃进行保温反应，之后冷却至常温；用酸调节所得溶液的pH值，分出有机层，减压回收得淡黄色液体，之后直接投入溴化氢溶液，加热升温至回流，之后降温至常温；最后加入溶剂搅拌，升温，趁热分去油层，减压回收酸水层，加入无水乙醇，析出白色固体，即为目标产物，mp：153.2-155.8℃，结构经IR，MS，NMR，HMBS和HSQC谱确证。上述合成方法的路线如下： 

合成路线 

上述的合成方法，pH值控制在1-2；溶剂为甲苯或二甲苯；酸为盐酸或硫酸；加热回流时的温度控制在120℃-130℃。 

本发明得到的(3aS，4S，6aR)-4-(5’-氧代己基)-四氢噻吩-[3，6-并]咪唑啉-2-酮，为生物素中的杂质含量测定提供纯品杂质比对，提高了生物素的质量。 

下面结合具体实施方式对本发明作进-步说明。 

具体实施方式

实施例1 

在带回流冷凝管，平衡滴液管，搅拌浆，温度计，干燥氮气保护的250ml四口烧瓶中，加入氢化钠2g，无水甲苯100ml，40℃以下滴加乙酰乙酸乙酯39g(0.3mol)，升温至100-110℃，使反应体系澄清，冷却至常温，加入硫鎓盐(2)15g(0.0337mol)，升温，控制70-90℃保温反应6hr，冷却至常温，用10％的硫酸调节pH＝1，分出有机层，水层用甲苯30ml分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液20ml洗涤有机层二次，减压回收得淡黄色液体，直接投入48％HBr100ml加热升温至126℃，回流4小时，降温至室温，加入甲苯50ml搅拌，升温至90℃以上，趁热分去油层，减压回收尽酸水层，加入无水乙醇50ml，析出白色固体7.2g，收率88％，HPLC测定其含量为95％，mp：153.2-155.8℃。