[发明专利]3－(N－甲基－N－戊氨基)丙酸盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的制造方法，尤其是3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐的制备方法。

背景技术

3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐为合成伊班膦酸钠(IbandronateMonosodium)的中间体，而伊班膦酸钠属于第三代双膦酸盐类药物，是一种高效、低毒的抗高血钙药物，已逐渐成为治疗恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛的首选药。随着世界人口的老龄化，老年性骨质疏松是老年人的常见病，国外正在临床研究用伊班膦酸钠来补钙。3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐的市场前景看好。其化学结构式为：

专利WO2006045578公开了“双膦酸盐的制备方法”，其中介绍了3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐的合成，通过N-甲基戊胺与丙烯酸甲酯制得3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸甲酯，然后通过水解、酸化、甲苯带水和丙酮重结晶得到最终产品。通过此法制备的产品由于残留丙烯酸，在空气中很容易潮解，在工业化生产中给后处理带来不便；而且最终产品采取丙酮重结晶，损失很大。另有专利WO2007013097公开了“伊班膦酸钠的合成方法改进”，介绍了通过丙烯腈与甲胺先合成3-甲胺丙氰，然后与溴戊烷经霍克曼加成、水解、酸化和丁酮重结晶最终得到产品。但由于丙烯腈不仅蒸气有毒，而且附着于皮肤上也易经皮肤中毒，在工业生产中有一定的安全隐患，丁酮重结晶也会对产品造成一定的损失。

发明内容

本发明提供了一种具有收率高、操作简单、不易吸潮、安全性能高等优点，适合大规模工业生产的3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐的制备方法。

为了达到上述要求，3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐的制备方法依次为：

A、包括以戊胺、苯甲醛、硫酸二甲酯和碱为原料，经脱水、加成和蒸馏合成为N-甲基戊胺；

B、以A步骤得到的N-甲基戊胺、3-卤代丙酸酯和碱为原料，在溶剂中通过霍克曼加成合成为3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸酯；

C、以B步骤得到的3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸酯为原料，经水解、酸化得到3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐。

根据上述方法制备的3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐，具有收率高，工艺简单，各中间产物不经复杂处理就可以直接进行下一步反应。在常温下3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐不易溶于乙酸乙酯，最终产品打浆后基本无损耗，损失率低。产品可直接在普通烘箱中干燥，不易潮解，给工业化生产带来了很大的方便。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的描述。

3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐的制备方法依次包括下列步骤：

A、戊胺与摩尔比为1.05～1.3∶1的苯甲醛在甲苯或苯存在下，在反应温度110-130℃，反应时间1-2h下脱水。脱水结束后，缓慢滴加与戊胺摩尔比为1～1.3∶1的硫酸二甲酯加成。加热状态下反应一段时间，冷却加水，分层；取水层，加入与戊胺摩尔比为2～3∶1的NaOH，还可以用KOH或Na₂CO₃或K₂CO₃，分出胺层；取胺层经一次蒸馏于90-95℃得到N-甲基戊胺。

B、将N-甲基戊胺与3-卤代丙酸酯、碱混合于溶剂中，加热下搅拌，直至反应完全。萃取，回收溶剂后得3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸酯。上述的溶剂为二氯甲烷或甲醇；所用的碱为三乙胺，还可以为K₂CO₃或Na₂CO₃或NaOH；3-卤代丙酸酯为3-氯代丙酸甲酯或3-氯代丙酸乙酯或3-溴代丙酸甲酯或3-溴代丙酸乙酯，优选为3-氯代丙酸乙酯，N-甲基戊胺与3-卤代丙酸酯摩尔配比为1～1.5∶1，优选摩尔比为1.2∶1；N-甲基戊胺与三乙胺的摩尔配比为1∶1～1.5，优选比为1∶1.2。

C、往3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸酯中加入摩尔比为2.2∶1的浓盐酸，于70～90℃下搅拌直至水解、酸化反应完全。减压浓缩体系中的水，加入甲苯带水直至馏出物不再混浊。加热下加入乙酸乙酯，在冰水冷却下打浆处理，其中3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐与乙酸乙酯的质量比为1∶5～8，抽滤，50℃干燥得3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸盐酸盐。