[发明专利]4－甲氧基－1,3－苯二酰胺的N,N’－二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物与用途

说明书

【技术领域】

本发明属于抗血小板聚集和抗炎药物领域，特别是一种具有抗血小板聚集活性的4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N’-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物或其可药用的盐、组合物及其用途。

【背景技术】

血栓栓塞性疾病是导致现代文明社会人类伤残和死亡的主要原因之一。血小板的凝聚是引起各种(心、脑、肺等)血栓的主要因素。因而对抗血栓药物的研究一直把重点放在抗血小板聚集的领域。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集和释放反应导致血栓形成。抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻抑血栓形成的药物，因此在治疗血栓病中发挥重要作用。1987年在意大利首次上市的抗血小板聚集药物Picotamide(商品名：Plactidil；中文名：吡考他胺)，是同时具有TXA₂合成酶抑制和TXA₂/PGH₂受体拮抗双重作用的少数几个药物之一；Picotamide能抑制ADP、AA、胶原及U46619(TXA₂类似物)诱发的血小板聚集而不影响前列腺水平；毒性较低(LD₅₀为1250mg/Kg)；副作用小，尚未见较严重的副反应的有关报道。临床上主要用于治疗心肌梗塞、脑血管障碍、肺栓塞和动脉粥样硬化等疾病。最近研究还发现它能抑制血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂引起的咳嗽。对Picotamide及其类似物的构效关系研究表明：Picotamide维持药理活性的重要特征结构是苯环上4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺结构，1，3-苯二酰胺类化合物具有不同程度的抗血小板聚集活性；此外研究表明，一部分4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物同时具有较高的抗血小板聚集活性和具有一定的抗炎和解热镇痛活性。因此是一类抗血小板聚集和抗炎药物。在现有文献中，迄今尚未见到本发明涉及的4-甲氧基-1，3-苯二甲酸衍生物及其结构类似物的报道以及它们用于抗血小板聚集、抗炎和解热镇痛的用途。

【发明内容】

本发明的目的在于合成一种通式(1)的4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N’-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物及其结构类似物，以及该4-甲氧基-1，3-二酰胺衍生物及其结构类似物的用途，以弥补现有技术的不足。

本发明为解决上述问题所采用的方案是设计一种4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N’-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物与用途。特别令人感兴趣的化合物是如下通式(1)定义的化合物：

(1)

其中，X选自羰基或磺酰基；n选自0或1；三氟甲基或三氟甲氧基分别连接在2-位、3-位或4-位上。

本发明4-甲氧基-1，3-苯二酰胺类化合物及其盐或酯结构类似物，用于制备药物组合物。所述制备的药物组合物用以抗血小板聚集。所述制备药物组合物用以抗血小板聚集和抗炎、解热镇痛。

本发明4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N’-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物的有益效果在于，设计、合成并筛选出具有抗血小板聚集、抗炎和解热镇痛活性的化合物。化合物具有不同程度的抗血小板聚集活性，可用于治疗心肌梗塞、脑血管障碍、肺栓塞和动脉粥样硬化等疾病，以及具有解热、镇痛和抗炎等活性。为今后进一步深入研究抗血小板聚集、抗炎和解热镇痛药物打下了良好基础。

以下结合本发明的实施例详述。

【具体实施方式】

本发明4-甲氧基-1，3-苯二酰胺的N，N’-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物的由通式(1)定义的化合物，尤其是如下化合物特别令人感兴趣：

X选自羰基或磺酰基；n选自0；三氟甲基连接在2-位；

X选自羰基或磺酰基；n选自0；三氟甲基连接在3-位；

X选自羰基或磺酰基；n选自0；三氟甲基连在4-位；

X选自羰基或磺酰基；n选自1；三氟甲氧基连接在2-位；

X选自羰基或磺酰基；n选自1；三氟甲氧基连接在3-位；

X选自羰基或磺酰基；n选自1；三氟甲氧基连在4-位。

所述通式(1)化合物可以是以下化合物之一：

4-甲氧基-N，N′-二(2-三氟甲基苯基)-1，3-苯二甲酰胺；

4-甲氧基-N，N′-二(2-三氟甲基苯基)-1，3-苯二磺酰胺；

4-甲氧基-N，N′-二(3-三氟甲基苯基)-1，3-苯二甲酰胺；

4-甲氧基-N，N′-二(3-三氟甲基苯基)-1，3-苯二磺酰胺；

4-甲氧基-N，N′-二(4-三氟甲基苯基)-1，3-苯二甲酰胺；