[发明专利]可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层

说明书

技术领域：

本发明涉及医疗器械领域，特别涉及一种可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层。

背景技术：

动脉粥样硬化是影响人体健康的重要疾病，其中波及到心脏冠状动脉的病变称为冠心病。冠心病常引起心肌供血不足，轻则心绞痛，重则导致心肌梗死，甚至死亡。2000年美国缺血性心脏病死亡占死亡总数的21.4％，其中急性心肌梗死死亡占8％。经导管介入治疗是血管阻塞性疾病最常用的治疗手段之一，尤其是经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)是冠状动脉阻塞性疾病非常有效的治疗方法。目前临床使用的不可降解支架的聚合物涂层对人体来讲是一种异物，可引起人体的炎症反应，在血管内长期存留可引起血管的慢性损伤和晚期血栓形成，后期可能造成血管中层的萎缩、动脉瘤形成及反应性的内膜增生，激发人体的免疫系统，使免疫细胞在支架部位堆积，引起再狭窄。令人对其长期的安全性有疑虑。因此生物可降解性支架(BDS)涂层随之产生。

聚乳酸早在80年代初便开始研究，降解为乳酸，并进一步代谢成CO₂和H₂O。聚乳酸具有高的晶体度，其聚合链可限制其流动性，药物释放非常慢，将羟基乙酸引入聚L-乳酸(PLLA)链可改变基质流动性和药物释放，品体性减弱导致基质水解率的升高。结构和电荷是ICS相容性的两个关键因素，而支架的几何形状则影响血管损伤和新内膜过度增生。这些因素均可为支架及其包被聚合物的设计提供重要的依据。

组织工程支架是指能与组织活体细胞结合并能植入生物体内的材料，它是组织工程化组织的最基本构架。聚羟基乙酸(PGA)和聚乳酸(PLA)等聚乳酸类材料是典型的合成可降解聚合物。由于乳酸和羟基乙酸都是三羟酸循环中间代谢物，且吸收和代谢机理明确并具有可靠的生物安全性，因而聚乳酸和聚羟基乙酸作为第一批可降解吸收材料被美国FDA批准用于临床，是迄今研究最广泛、应用最多的可降解生物材料。作为组织工程支架材料，PLA、PGA及其共聚物生物材料不仅具有良好的生物相容性，而且具有生物可降解性和降解可调性。目前，聚乳酸类支架材料已被广泛的用于骨、软骨、血管、神经、皮肤等组织的支架材料，并显示其良好的应用前景。

现有单纯的PLA材料仍存在以下几方面的问题：

(1)聚乳酸材料本身较脆，坚硬易碎。由于材料自身特性、合成、加工、形状及人体生物个异性，在体内降解时间不稳定，可能引起一些无法预测的后果；

(2)PLA属于本体型降解，PLA类聚合物的端羧基对其水解起催化作用。随降解的进行，端羧基量增加，降解也加快。并且端羧基的降解产物滞留于样品内部导致了内部降解快于表面降解。在降解时因酸致自催化降解效应导致材料内部产生跨塌性降解，难以控制其降解和吸收速率，降解的一半中间产物会产生大量的酸性物质，这些酸性物质会对人体组织产生较大的刺激，严重一些会引发炎症，局部积水。

(3)更为主要的是，PLA材料表面的疏水性强，在作为组织工程支架材料药物的投递材料时影响了其与细胞和药物的亲和性。在植入体内早期不太利于组织的适应性生长。

(4)这类可降解聚合物的降解方式，本体侵蚀遍布整个载体，载体的整体结构会变得疏松，含水量提高，载体很快开始解体，载体与支架本身的结合力降低，载体很容易发生脱落，缩短药物膜的有效作用寿命。

不同结构的碳酸酯及其与聚乳酸共聚物的物理、化学以及生物性能，考察不同结构的生物降解共聚物作为药物载体的可行性和与常规的乳酸聚合物相比应用性能的优越性。以共聚物的柔韧性指标Tg为例，可通过改变共聚组成来提高聚乳酸的柔韧性，以期共聚物涂层在支架撑开过程中无脱落剥离。更容易根据软硬度需要进行调节。调节载体自身的生物降解速度可保持药物恒速释放，使血药浓度在一段时间内维持在一个相对稳定的水平，可提高对血管内皮细胞增生的抑制疗效。而生物可降解聚合物自身不会引发任何毒副作用，该材料与人体具有良好的生物相容性和可吸收性。降解最终产物为无毒并可被人体吸收的二氧化碳和水。