[发明专利]聚乙二醇－400催化硝酸舍他康唑的制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及有机合成技术领域，特别是一种采用聚乙二醇-400催化硝酸舍他康唑的制备方法。

【背景技术】

局部抗真菌药硝酸舍他康唑(Sertaconazole Nitrate)，分子式：C₂₀H₁₅Cl₃N₂OS·HNO₃，由西班牙Ferrer公司研制开发，并于1992年首次在西班牙上市，现已在中国、美国、德国、阿根廷、秘鲁等多国上市销售，具有疗效高、复发率低、毒性小等特性。在已有技术中，下列专利涉及到硝酸舍他康唑的制备方法，如EP 0151477，ES 529608，ED 535656，JP60/181186，US 5135943等，上述专利技术是相关的，其合成路线采用以1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇和3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩为原料，在惰性气体保护下，以六甲基磷酰三胺为溶剂，氢化钠参与反应制得舍他康唑，再与硝酸反应制备硝酸盐。这种合成方法的不足之处在于：

反应需要在惰性气体保护下完成；所用氢化钠为易燃、易爆化学品，危险性大，使用不安全，所以反应必须在无水、无氧条件下操作；所用六甲基磷酰三胺为有毒溶剂，有致癌作用，价格昂贵，回收困难；首先制备舍他康唑，并要用硅胶柱分离纯化，再与硝酸反应制备硝酸舍他康唑，操作繁琐、困难，不适于规模化生产。

此外，中国专利ZL 01 127506.5涉及硝酸舍他康唑一种新的制备方法，以1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇和3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩为原料，以甲苯、水为溶剂、四丁基氯化铵为催化剂，在氢氧化钠参与下进行相转移催化反应，不经分离舍他康唑，直接进行成盐反应制备硝酸舍他康唑，不需要无水、无氧操作，与国外文献方法比较有较大改进，但也存在不足之处：相转移催化反应需要价格较高的四丁基氯化铵做催化剂，甲苯毒性大，为原料药制备限用溶剂，由于反应需要在相对较高温度下(80℃)进行，所得产物呈红褐色，产品脱色困难，且不易提纯，损失大，操作繁琐，提高了合成成本。

【发明内容】

本发明的目的旨在为克服现有技术的不足，而提供一种新的硝酸舍他康唑的制备方法，该方法反应条件温和，操作简便，成本较低。

本发明为解决上述问题所采用的方案是设计一种硝酸舍他康唑的制备方法。其特征在于以1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇和3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩为原料，加入有机溶剂和水，在碱性条件下用催化剂聚乙二醇-400进行相转移催化反应，不经分离舍他康唑，直接进行成盐反应制备硝酸舍他康唑。

本发明的有益效果是：本发明的制备方法与其他制备方法相比，所用催化剂成本较低，以四氢呋喃或环己烷为溶剂，克服了溶剂所带来的毒性，反应条件温和，产物脱色更容易进行，操作简便，降低了合成成本，使其工艺更适合规模化生产。

【具体实施方式】

本发明将1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩、碱、催化剂聚乙二醇-400及有机溶剂用水混和，缓缓升温至80℃，恒温搅拌3～5小时，冷却，水洗，乙醚萃取数次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，室温搅拌下加入65-68％的浓硝酸，过滤，干燥，重结晶，得硝酸舍他康唑。

所说的每1mol(合256.0g)的1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇及1mol(合260.0g)的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩用水为：400～500ml，有机溶剂为1200～1500ml。所说的有机溶剂是四氢呋喃、环己烷中的一种。所说的碱为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。

本发明实施例：

将25.6g(0.1mol)1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇、26.0g(0.1mol)3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩、6g氢氧化钠、1.2g聚乙二醇-400溶于120ml四氢呋喃和40ml水中。缓慢升温至80℃，恒温搅拌4小时，冷至室温，水洗(3×20ml)，乙醚萃取(3×40ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，室温搅拌下滴入4ml 65-68％的浓硝酸，析出固体，过滤，干燥，95％乙醇重结晶，得硝酸舍他康唑成品29.7g，收率59.3％，熔点163-164℃。其合成路线如下：