[发明专利]具有改善的生理学性质的新的二苯基2－吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途

说明书

本申请是发明人于2004年3月16日递交的题为“具有改善的生理学性质的新的二苯基2-吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途”的中国专利申请200480008497.6的分案申请。

技术领域

本发明涉及取代的二苯基2-吖丁啶酮、其生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物。

发明内容

二苯基2-吖丁啶酮和它们用于治疗高脂血症和动脉硬化以及高胆固醇血症的用途已有描述(WO 02/50027)。

本发明的一个目的是提供一种与WO 05/50027中所述的化合物相比在餐前和/或餐后状态的小肠上部具有好得多的溶解性的化合物。所述化合物的改善的溶解度确保了溶解物质在作用部位具有更高的利用度并从而改善了其有效性。

用分别反映餐前和餐后状态下小肠上部pH/溶解条件的FaSSIF(禁食状态模拟肠液(Fasted State Simulating Intestinal Fluid))和FeSSIF(进食状态模拟肠液(Fed State Simulating Intestinal Fluid))介质对该改善的溶解度进行了试验。

本发明的另一个目的是提供一种与WO 02/50027所述的化合物相比在酸性范围(胃)和弱碱性范围(小肠)中均具有增加的溶解度的化合物。这种性质使得产生更少的副产物/裂解产物，这些副产物/裂解产物可能会产生不希望的副作用。然而，在酸性范围中溶解度增加对于制剂而言也是一个很大的优点，因为在这种情况中不需要耐酸的胶囊/片剂。

因此，本发明涉及式I的化合物及其可药用的盐：

由于它们在水中比起始化合物或基础化合物更易溶，所以可药用的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适宜的可药用的酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺盐。

含有不可药用的阴离子的盐如例如三氟乙酸盐也包括在本发明的范围内，其可作为有用的中间体用于制备或纯化可药用的盐和/或用于非治疗性应用、例如体外应用中。

本文所用的术语“生理学功能衍生物”是指施用于哺乳动物如人后能够(直接或间接)形成式I化合物或其活性代谢产物的本发明式I化合物的任何生理学上可接受的衍生物，例如酯。

生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物，如例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有或不具有活性。

本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明化合物的所有多晶型形式均包括在本发明的范围内，是本发明的另一方面。

下文所有提及的“一种或多种式I化合物”均是指以上所述的式I化合物以及本文所述的它或它们的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。

芳基应被理解为意指苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮、2，3-二氢化茚基或2，3-二氢化茚-1-酮基。

一种或多种式I化合物也可以与一种或多种其它活性化合物组合施用。

为了达到所需生物学作用而需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用类型和患者的临床状况。日剂量一般为0.01mg至100mg(通常0.05mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。