[发明专利]一种治疗高血脂症的渗透泵制剂组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种含烟酸类药物和一种他汀类药物的渗透泵控释制剂及其制备方法，特别是含有阿昔莫司和普伐他汀钠的复方渗透泵制剂及其制备方法。

背景技术

随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。

普伐他汀钠(Pravastatin sodium)为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，本品可逆性地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。普伐他汀钠从二方面发挥其降脂作用，一是通过可逆性抑制HMG-CoA还原酶的活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数的增加，从而加强了由受体介导的LDL-C的分解代谢及血液中LDL-C的清除；二是通过抑制LDL-C的前体-极低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝脏中的合成从而抑制LDL-C的生成。

阿昔莫司(Acipimox)是一种人工合成的烟酸衍生物，能抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，从而降低甘油三酯(TG)在肝脏中的合成，并通过抑制VLDL和低密度脂蛋白LDL的合成，使血清中TG和总胆固醇(TC)的浓度下降。本品还可抑制肝脏脂肪酶的活性，减少高密度脂蛋白(HDL)的分解。该药口服吸收迅速，药后2小时内血药浓度即达峰值，半衰期为2小时。该药不与血浆蛋白结合，不被代谢，主要以原形经尿排出。在临床上，阿昔莫司可有效治疗高甘油三酯症(W型)、高胆固醇血症(Ifa型)及高甘油三酯合并高胆固醇血症(IIb型)，是一种安全、有效、耐受性好的调血脂药。

目前，该领域的研究趋势是将两种不同作用机制的调血脂药制成复方制剂，从而使降脂作用更加全面，同时还可发挥协同作用，增强疗效，减少毒副作用。美国专利US526030SA公开了HMG-COA还原酶抑制剂普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物，具体公开了规格为普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果，最佳配比的药理实验数据以及合理的药物制剂。中国专利申请CN1425374A公开了阿昔莫司和洛伐他汀组合物，公开的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比为25～50∶1，优选的比例是25∶1或37.5∶1，但没有涉及阿昔莫司和普伐他汀钠复方的最佳配比，相应药理实验数据以及合理的药物制剂。

渗透泵技术从20世纪70年代问世以来，一直是控制给药载体的典范，美国Alza公司于1970年首先开发了渗透泵片，将这类制剂定名为系统或OROS^TM技术。自1983年以来已有十多个产品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、维拉帕米、盐酸哌甲酯、依拉地平、硝苯地平、盐酸伪麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、卡马西平、溴苯那敏、依那普利、地尔硫、他克林等药物的口服渗透泵制剂，多为一天用药一次的产品。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。

发明内容

本发明的目的是通过一系列科学的处方设计，提供一种新的治疗高脂血症的渗透泵控释药物组合物，其优点是作用全面、毒副作用低和使用方便。本药物含有特定比例的烟酸类、他汀类药物阿昔莫司和普伐他汀钠，由于两药作用机制不同，组成组合物后降脂作用将更加全面，并且两药合用有协同作用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方；此外，通过合理选择组合物中普伐他汀钠的用量，使组合物在有效降低血脂水平的同时又无明显的毒副作用。更重要的，通过动物实验研究，我们发现应用本发明提供的渗透泵制备方法所制备的渗透泵控释片，在预防和治疗家兔的动脉粥样硬化斑块过程中，体现出意想不到地的药效学作用。同时本组合物一日只需用药一次，用药方便，这将大大提高患者的顺应性。