[发明专利]一种适合非注射途径给药的肝素磷脂复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种适合非注射途径给药的肝素磷脂复合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

肝素(Heparin)是由糖醛酸(L-艾杜糖醛酸；D-葡糖醛酸)和己糖胺(α-D-葡萄糖胺)组成的具有不同链长的多糖链混合物。肝素的硫酸化程度很高，其分子具有酸性且带有大量的负电荷，这一特性使得肝素易与带正电荷的凝血因子结合，这是其发挥生物活性的基础。肝素具有多种药理作用及广泛的临床应用，除抗凝血和抗血栓外，肝素还具有抗炎、调血脂、抗肿瘤、抗病毒、保护动脉粥样硬化患者心、肝、肾等作用。肝素在临床上主要用于预防深静脉血栓、肺动脉血栓，治疗不稳定心绞痛和心肌梗死，还用于血液体外循环和血液透析等。由于肝素口服生物利用度低，目前临床应用的肝素多为注射剂，未分级肝素需静脉注射，低分子肝素需皮下注射。静脉注射未分级肝素一般要连续静滴1周，给病人带来极大的痛苦，并存在严重的副作用，如牙龈出血、外耳道出血、血尿、黑便等；皮下注射低分子肝素一般每日1～2次，上述副作用发生率较低，但也存在一定的出血危险性。由此可见，开发更安全且能通过非注射给药的肝素类药物具有重要意义。

磷脂(Phospholipid)是一类含磷的脂质类物质。磷脂并不是一种单纯物质，而是一种混合物，其主要成分有卵磷脂(磷脂酰胆碱)、脑磷脂(磷脂酰乙醇胺)、肌醇磷脂(磷脂酰肌醇)、丝氨酸磷脂(磷脂酰丝氨酸)及磷脂酸等。磷脂同时具有极性磷酸酯基(亲水头部)和非极性脂肪酸链(疏水尾部)，具有独特的物理化学性质，如具有乳化特性、保湿作用、增溶和分散作用等，因此在医药、保健食品领域以及化妆品、洗涤剂、皮革、橡胶等日用化工和轻工领域内被广泛研究和应用。磷脂还具有多种生物功能：能提高人的记忆力、集中力，提高思维能力，有速效健脑作用；能有效降低胆固醇、净化软化血管，对动脉硬化形成的高血压、脑中风、心脏病等有预防和治疗作用；对各种老年疾病如帕金森氏综合征有缓解和防治作用，是新型的抗衰老保健品；有抗氧化功效，能使细胞活化而使皮肤健美。因此，磷脂被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”。

药物磷脂复合物的研究自20世纪80年代以来逐渐引起重视，其研究应用日益广泛深入。磷脂是一种表面活性剂，本身是细胞膜的组成部分之一，与细胞表面有较强的亲和性，可促使药物与细胞结合而表现出促进吸收、提高生物利用度和增加药效的作用。另外，药物磷脂复合物的形成可延长药物作用时间，降低药物不良反应，改善药物的溶解性能，增强在胃肠道中的吸收等。

本发明即在上述背景技术下开始的研究，以希望通过将肝素制成肝素磷脂复合物改善目前肝素在应用上的局限性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适合非注射途径给药的肝素磷脂复合物及其制备方法。

本发明是将肝素、磷脂及钙离子三者制备成复合物，其特征在于：所述肝素磷脂复合物同时含有肝素、磷脂及钙离子；所述肝素磷脂复合物中肝素、磷脂及钙离子的含量以重量百分比计分别为1％～60％、40％～95％、1％～15％。

上述的肝素磷脂复合物的优选形式是：所述肝素磷脂复合物同时含有肝素、磷脂及钙离子；所述肝素磷脂复合物中肝素、磷脂及钙离子的含量以重量百分比计分别为5％～40％、50％～90％、2％～10％。

因肝素多以其盐的形式存在，所以本发明所述肝素磷脂复合物的制备过程中所用肝素为肝素及其生理上可接受的盐以及肝素及其盐的衍生物，相对分子质量范围为3000～40000D，例如：肝素钠、肝素钙、低分子肝素钠、低分子肝素钙等。

本发明所述肝素磷脂复合物的制备过程中所用磷脂包括任何种类的磷脂及任何两种及两种以上的磷脂以任意比例混合组成的混合物，如：卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、各种化学改性磷脂。

本发明肝素与磷脂形成复合物后，可提高肝素的脂溶性，增强胃肠道中的吸收。由于磷脂与细胞膜亲和性高，与肝素形成复合物后，可促进其分子与细胞膜结合而促进吸收，提高肝素口服和外用生物利用度。以肝素磷脂复合物为基础，可以开发副作用少、适宜口服和外用的肝素制剂。

本发明所述肝素磷脂复合物的制备方法，由以下步骤组成：

(1)肝素磷脂复合物的制备：

①称取肝素适量，用无水甲酰胺溶解，待用；

②称取磷脂，溶于无水乙醇中，待用；

③将上述①和②两种溶液混合，搅拌均匀，得到混合液；

④向上述③混合液中缓慢滴入CaCl₂溶液，边加边搅拌，然后收集沉淀，得复合物，为粗品。

(2)肝素磷脂复合物的纯化：