[发明专利]2’－氟－4’－取代－核苷类似物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及核苷类似物、其制备方法及其应用，尤其涉及2’-氟-4’-取代核苷类似物、其制备方法及应用。

背景技术    

1981年美国发现第一例艾滋病患者，到1983年科学家即分离鉴定出了艾滋病病毒(HIV)，发现HIV属于逆转录病毒科的慢病毒亚科，仅由9749个核苷酸组成。目前对HIV复制循环过程已经基本搞清，研究发现其繁殖过程大致分为以下步骤：吸附、侵入和脱壳、逆转录、整合、病毒RNA和蛋白质的合成、装配、释放和成熟，其中每个环节均可作为筛选HIV药物的靶点，其中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是最关键的步骤。目前筛选抗HIV药物的焦点集中于寻找这些特异性酶的抑制剂，包括逆转录酶(RT)抑制剂、蛋白质合成酶抑制剂和逆转录酶启动因子抑制剂等。HIV的逆转录酶是一种多功能酶，同时具有依赖RNA的DNA聚合酶、依赖DNA的DNA聚合酶和Rhase H活性。HIV首先以病毒基因组的RNA为模板，以宿主细胞的运转RNA为引物，进行(-)链DNA的合成，然后以同样的方式合成(+)链DNA。当逆转录结束以后，HIV所携带的全部遗传信息从单链RNA转化为双链mDNA。逆转录酶抑制剂可以阻止mDNA的延长，干扰HIV的逆转录过程，从而成为化学治疗艾滋病的药物。根据抑制剂的作用机理不同，可以把它们分为两类：1)核苷类逆转录酶抑制剂，其作用于HIV DNA逆转录过程中，通过嵌入到病毒DNA中，促使其成为缺陷DNA而使HIV的宿主细胞的DNA整合后无法复制，从而达到抗HIV的作用，现有药物为齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(Abacavir)；2)非核苷类逆转录酶抑制剂，其作用机制是阻止HIV RNA直接连接到RT，不让其编码成DNA。现有药物奈韦拉平(Nevirapine)、Delavirdine和Efavirenz。

1987年第一个上市的抗HIV药物齐多夫定即为核苷类逆转录酶抑制剂，虽然该药物毒性很大，并且未能治愈一例病人，但是它可以减轻症状，延长患者的生命。随后又有几个核苷类似物抗HIV药物上市，因此，核苷类似物是一类重要的可能具有抗HIV活性的化合物。目前这些药物都存在一定的缺陷，一方面是药效有限，另一方面是长期服用有严重的毒副作用，并且会产生抗性。因此，新型核苷类似物的合成依然是一个重要的研究方向。为了发现更有效的核苷类抗病毒药物，人们对核苷进行了各种各样的修饰，其中含有氟的核苷类似物即为其中的一类。(Clark，J.PCT Patent Appl.，WO 2005003174；Ismaili，H.M.A.PCTPatent Appl.，WO 0160315A22001)。研究表明该类化合物都有不同程度的抗病毒活性，是一类新型的具有抗病毒活性的化合物。但是在现有的文献中，迄今尚未见到本发明之含2’-氟-4’-取代-D-和L-核苷类似物的合成，以及将其用于制备抗HIV和抗HBV及HCV病毒药物的相关报道。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种含2’-氟-4’-取代核苷类似物；另一目的在于提供该类化合物的合成方法；又一目的在于提供该类化合物在药物方面的应用。

为实现本发明目的，技术方案如下实现：

该本发明2’-氟-4’-取代核苷类似物，具有通式(I)结构：

其中

R＝CH₃，CN，N₃，C≡CH；

R′＝H，F；

X＝F，OH，NH₂；

Y＝H，CH₃，F，OH，NH₂。

其可以通过活性化合物(I)或其潜药或其5’-磷酸酯与有机酸或无机酸反应形成盐，以盐的形式存在。

其可以是如下化合物之一但不仅限于这些化合物：

本发明含2’-氟-4’-取代-核苷类似物在制备药物中的应用，将其应用于制备抗HBV或抗HCV或抗HIV病毒药物中，所述抗HBV病毒药物为抗乙肝药物；所述抗HCV病毒药物为抗丙肝药物；所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物。本发明含2’-氟-4’-取代核苷类似物的制备反应，当R＝N₃时路径如下：

化合物ii的合成：将化合物i(D-核糖或L-核糖)溶于HCl/MeOH中，在水浴下保温密闭搅拌，加入吡啶终止反应，减压抽干，得浅黄色糖浆状物质化合物ii；