[发明专利]注射用伊曲康唑冻干组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说是一种注射用伊曲康唑冻干组合物及其制备方法。

背景技术

伊曲康唑(Itraconazole)为第二代三唑类合成广谱抗真菌药，该药在治疗曲霉菌、

全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染上取得了较好疗效。广泛用于浅表性和深部真菌感染，其抗菌谱广，耐受性好，主要代谢产物羟基伊曲康唑也有较高的抗真菌活性，随着广谱抗菌药的大量应用，骨髓或器官移植的开展，糖皮质激素与免疫抑制剂的广泛使用，各种导管介入治疗的普遍采用及艾滋病的出现，使得系统性真菌感染与日俱增。系统性真菌感染的特点是诊断困难，病情进展快，死亡率高，有效药物少，并且一般需要长期用药。市售伊曲康唑口服胶囊剂的生物利用度低，限制了它在难以吞咽(如患有粘膜炎)的重症患者及患有侵袭性感染、需尽快达到最低稳态药物谷浓度，且需维持高血药浓度的患者中的应用。

CTWO85/02767和美国专利4,764,604报道了一种通过将伊曲康唑与羟丙基倍他环糊精包合来增加伊曲康唑溶解度的方法。由伊曲康唑的环糊精包合物制备的注射液，现已上市。但价格昂贵，制备工艺复杂，且由于其大量使用羟丙基倍他环糊精作为增溶剂，不仅加剧了不良反应和毒副作用，同时也增大了制剂成本，运输和储藏不便，临床使用烦琐，不安全因素增加；目前可注射用抗真菌药物制剂十分缺乏，迫切需要开发安全、高效、稳定、可控的可注射的伊曲康唑制剂。

然而，伊曲康唑在水中的溶解度很低(约50ng/ml)，微溶于乙醇，临床剂量大，难以采用传统增溶手段实现大剂量静脉输注，限制了其注射制剂的发展。中国专利公开号1596897报道了一种伊曲康唑注射剂及其制备方法，中国专利公开号1559410报道了一种伊曲康唑软胶囊及其制备方法。中国专利公开号1739519报道了一种伊曲康唑注射乳剂及其制备方法；

中国专利公开号1969830报道了一种伊曲康唑脂质体及其制备方法；但是，伊曲康唑为油水两相皆不易溶解，临床用量每次200mg以上，且初始给药每天两次。伊曲康唑静脉注射用乳剂和脂质体的载药性能和稳定性不佳，药脂比太低。也存在增大了制剂成本，运输和储藏不便的问题。中国专利公开号1041655和1970557将伊曲康唑和硫酸及甲磺酸成盐试图通过改变的伊曲康唑成盐属性，同时也增加了开发成本和疗效不确定性。本发明者对伊曲康唑纳米混悬剂进行深入研究，该剂型是加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系，制备方法和稳定剂选择至关重要，至今未见专利和文献报道能过滤灭菌，用于静脉注射的伊曲康唑冻干纳米混悬剂。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种可直接用于静脉注射的制备方便、稳定性好、效果显著的伊曲康唑注射用冻干纳米混悬剂。

本发明重点考查伊曲康唑纳米混悬剂的两类生物相容性稳定剂，磷脂和白蛋白。得到一个惊奇的发现，磷脂和白蛋白与伊曲康唑都能形成非共价的复合物，存在较强的分子间相互作用。利用非共价复合物的解离和吸附平衡的原理，设计伊曲康唑纳米混悬剂的制备工艺，获得成功。

本发明要解决的第一个技术问题是提供注射用伊曲康唑冻干组合物的组成或质量比例：

伊曲康唑0.05-20％

磷脂0.1-40％

白蛋白2-90％

支架剂0-50％

表面活性剂0-5％

渗透压调节剂0-10％

pH调节剂0-0.2％

抗氧剂0-0.05％