[发明专利]吗多明的生产方法无效
申请号: | 200710134900.5 | 申请日: | 2007-10-29 |
公开(公告)号: | CN101157661A | 公开(公告)日: | 2008-04-09 |
发明(设计)人: | 何敏荣;包建民;林平 | 申请(专利权)人: | 常州市龙城药物原料有限公司 |
主分类号: | C07D271/04 | 分类号: | C07D271/04 |
代理公司: | 常州市维益专利事务所 | 代理人: | 何学成 |
地址: | 213135江苏省常州市新*** | 国省代码: | 江苏;32 |
权利要求书: | 查看更多 | 说明书: | 查看更多 |
摘要: | |||
搜索关键词: | 吗多明 生产 方法 | ||
技术领域:
本发明属于医药化工原料合成技术领域。
背景技术:
吗多明,化学名为N-(乙氧羰基)-3-(4-吗啉基)斯德酮亚胺。分子式:C9H14O4N4。本品是日本武田药厂研究所增田克忠于1970年创制,1972年在日本上市, 适用于心绞痛、心肌梗塞(急性期除外)、慢性冠状动脉功能不全等心脏类疾病。吗多明能抗心绞痛,它直接用于血管平滑肌,使其扩张而引起收缩压持久下降,舌含服1毫克,2~4分钟起作用,可阻止心绞痛发作。口服一次可持续6~7小时。还可扩张冠状动脲侧面枝循环,使缺心肌供血获得改善;也能抑制因运动所引起的血压上升和心律加快,从而减轻心脏负荷,增强对运动的耐受力,是一种目前风行欧洲的治心绞痛良药。目前生产吗多明的方法工艺均较复杂且收率较低(不到60%),且在得到吗多明粗品后再精制是用毒溶剂甲苯重结晶,后处理麻烦,从而增加了生产成本,影响了产品质量和作为药品使用的安全性。
发明目的
本发明的目的是提供一种生产工艺较为简单、成本低、收率较高且安全的吗多明的生产方法。
实现上述目的的技术方案如下:
吗多明的生产方法,其包括如下步骤,
a,在4-氨基吗啉溶液中滴加盐酸至PH值在0.5-2,温度不超过20度,再分别滴加氰化钾溶液和甲醛溶液,并使温度控制在0-30度,再经过4-5小时至反应结束;
b,前述反应后得N-吗啉基氰基甲胺,在反应液中直接滴加入亚硝酸钠溶液,温度控制在0-20度,反应1-2小时至反应结束,再滴加入盐酸,使反应液PH值在3-5,温度控制在0-20度反应1-2小时,反应结束后冷却至10度以下结晶,然后对混合物进行离心分离,得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品;
c,将所得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品加入盐酸甲醇混合溶液中,反应0.5-5小时,蒸馏除去甲醇至反应产物至浆状,冷却至-5-10度,结晶2-5小时,离心分离,得3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐;
d,将前述步骤得到的3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐加入卤代烷烃或醇类或醚类的溶剂中,冷却至温度15度以下,在此温度下再滴加入有机胺或碱金属醇盐的缚酸剂,保持5-6小时,在此温度下再滴加入氯甲酸乙酯,控制温度在15-18度反应4-5小时,至反应结束后加入纯化水搅拌,静止至反应产物分层,将水层再用卤代烷烃提取,然后合并有机提取层,回收有机提取层中的溶剂至提取层至浆状,再加入醇类,冷却到-5-10℃,结晶,得吗多明粗品,粗品再用水或醇或任何比的水醇混合溶剂精制,得吗多明产品。
根据前述吗多明的合成方法,在d步骤中3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐加入的溶剂为卤代烷烃中的氯仿,所述的缚酸剂为有机胺中的三乙胺,提取水层的卤化烷烃为氯仿,回收溶剂至浆状后再加入的醇类为异丙醇,对吗多明粗品进行精制的溶剂为纯化水与异丙醇混合液。
由前述的a步骤中加入的各反应物的重量比为:
4-氨基吗啉:100
盐酸:60-100
氰化钾:40-60
甲醛:20-30
所述b骤中加入的各反应物的重量比为:
亚硝酸钠:60-100
盐酸:35-60
所述c骤中加入的各反应物的重量比为:
甲醇:100-200
盐酸:60-120
所述d骤中加入的各反应物的重量比为:
作为溶剂的氯仿:300-600
三乙胺:100-200
氯甲酸乙酯:80-120
作为提取溶剂的氯仿:150-300
吗多明粗品冷却结晶前加入的异丙醇:20-50
精制吗多明粗品加入的异丙醇:200-350
精制吗多明粗品加入的与异丙醇混合的纯化水:200-350。
前述的c步骤中离心分离后得到的3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐用甲醇洗涤,甩干后在60-90度温度下干燥5-10小时。
前述提到的对吗多明粗品进行精制为将所述粗品、纯化水、异丙醇、活性炭加入反应釜,加热至75-80℃,保温15分钟脱色、压滤,滤液冷却至-5-5℃,结晶15-24小时,再用纯化水和异丙醇洗涤,干燥5-10小时得精制吗多明产品。
前述的活性碳与同时加入的异丙醇的重量比为0.5-15∶100。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于常州市龙城药物原料有限公司,未经常州市龙城药物原料有限公司许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服】
本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/200710134900.5/2.html,转载请声明来源钻瓜专利网。
- 上一篇:微波干燥设备料筐步进式物料输送装置
- 下一篇:一种护蛋盒