[发明专利]吗多明的生产方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药化工原料合成技术领域。

背景技术：

吗多明，化学名为N-(乙氧羰基)-3-(4-吗啉基)斯德酮亚胺。分子式：C₉H₁₄O₄N₄。本品是日本武田药厂研究所增田克忠于1970年创制，1972年在日本上市，  适用于心绞痛、心肌梗塞(急性期除外)、慢性冠状动脉功能不全等心脏类疾病。吗多明能抗心绞痛，它直接用于血管平滑肌，使其扩张而引起收缩压持久下降，舌含服1毫克，2～4分钟起作用，可阻止心绞痛发作。口服一次可持续6～7小时。还可扩张冠状动脲侧面枝循环，使缺心肌供血获得改善；也能抑制因运动所引起的血压上升和心律加快，从而减轻心脏负荷，增强对运动的耐受力，是一种目前风行欧洲的治心绞痛良药。目前生产吗多明的方法工艺均较复杂且收率较低(不到60％)，且在得到吗多明粗品后再精制是用毒溶剂甲苯重结晶，后处理麻烦，从而增加了生产成本，影响了产品质量和作为药品使用的安全性。

发明目的

本发明的目的是提供一种生产工艺较为简单、成本低、收率较高且安全的吗多明的生产方法。

实现上述目的的技术方案如下：

吗多明的生产方法，其包括如下步骤，

a，在4-氨基吗啉溶液中滴加盐酸至PH值在0.5-2，温度不超过20度，再分别滴加氰化钾溶液和甲醛溶液，并使温度控制在0-30度，再经过4-5小时至反应结束；

b，前述反应后得N-吗啉基氰基甲胺，在反应液中直接滴加入亚硝酸钠溶液，温度控制在0-20度，反应1-2小时至反应结束，再滴加入盐酸，使反应液PH值在3-5，温度控制在0-20度反应1-2小时，反应结束后冷却至10度以下结晶，然后对混合物进行离心分离，得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品；

c，将所得N-吗啉基-N-亚硝基氰基甲胺湿品加入盐酸甲醇混合溶液中，反应0.5-5小时，蒸馏除去甲醇至反应产物至浆状，冷却至-5-10度，结晶2-5小时，离心分离，得3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐；

d，将前述步骤得到的3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐加入卤代烷烃或醇类或醚类的溶剂中，冷却至温度15度以下，在此温度下再滴加入有机胺或碱金属醇盐的缚酸剂，保持5-6小时，在此温度下再滴加入氯甲酸乙酯，控制温度在15-18度反应4-5小时，至反应结束后加入纯化水搅拌，静止至反应产物分层，将水层再用卤代烷烃提取，然后合并有机提取层，回收有机提取层中的溶剂至提取层至浆状，再加入醇类，冷却到-5-10℃，结晶，得吗多明粗品，粗品再用水或醇或任何比的水醇混合溶剂精制，得吗多明产品。

根据前述吗多明的合成方法，在d步骤中3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐加入的溶剂为卤代烷烃中的氯仿，所述的缚酸剂为有机胺中的三乙胺，提取水层的卤化烷烃为氯仿，回收溶剂至浆状后再加入的醇类为异丙醇，对吗多明粗品进行精制的溶剂为纯化水与异丙醇混合液。

由前述的a步骤中加入的各反应物的重量比为：

4-氨基吗啉：100

盐酸：60-100

氰化钾：40-60

甲醛：20-30

所述b骤中加入的各反应物的重量比为：

亚硝酸钠：60-100

盐酸：35-60

所述c骤中加入的各反应物的重量比为：

甲醇：100-200

盐酸：60-120

所述d骤中加入的各反应物的重量比为：

作为溶剂的氯仿：300-600

三乙胺：100-200

氯甲酸乙酯：80-120

作为提取溶剂的氯仿：150-300

吗多明粗品冷却结晶前加入的异丙醇：20-50

精制吗多明粗品加入的异丙醇：200-350

精制吗多明粗品加入的与异丙醇混合的纯化水：200-350。

前述的c步骤中离心分离后得到的3-吗啉基斯德酮亚胺盐酸盐用甲醇洗涤，甩干后在60-90度温度下干燥5-10小时。

前述提到的对吗多明粗品进行精制为将所述粗品、纯化水、异丙醇、活性炭加入反应釜，加热至75-80℃，保温15分钟脱色、压滤，滤液冷却至-5-5℃，结晶15-24小时，再用纯化水和异丙醇洗涤，干燥5-10小时得精制吗多明产品。

前述的活性碳与同时加入的异丙醇的重量比为0.5-15∶100。