[发明专利]供吸入干粉组合物

说明书

技术领域

本发明涉及供吸入用的干粉组合物，该干粉组合物包括：微粉化的活性物质和微粉颗粒载体(即微粒载体)、磷脂修饰的细粉颗粒载体(磷脂修饰的细粒载体)和粗粉颗粒载体(即粗粒载体)，该干粉组合物特别适用于制备活性物质活性高，单剂量仅需少量活性物质的吸入粉雾剂。

背景技术

吸入粉雾剂系指微粉化药物与赋形剂(或无)组成的供吸入干粉组合物以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。

肺的生理结构要求活性成分粒子非常微细，一般认为可吸入的活性物质粒径应在0.5～10μm，大于此粒径的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子则易随呼吸呼出。此处所谓的“可吸入”是指粒子随呼吸空气吸入并输入深入至肺支气管。对于供吸入干粉而言，其中活性成分的可吸入部分的量是重要的，好的供吸入粉末应能保证可吸入的活性物质以高比例吸入且不同批次之间的差异极小。

对于活性物质活性高，单剂量仅需少量活性成分的活性物质而言，加入合适的赋形剂则显得特别重要。首先，活性物质经微粉化后，具有较高的表面自由能，粉粒易聚集成团，加入粒径较大的赋形剂能够改善干粉的流动性；其次，赋形剂还起到稀释剂的作用。对于供吸入干粉而言通常相对高比例的赋形剂基本上决定了粉体的性质，对于粉体的流动性尤其如此，而好的流动性是高精确计量的先决条件。

除非特别说明，本发明所称的赋形剂是指供吸入干粉中除了活性物质外其它载体的总和，赋形剂可以由单一组分的载体组成也可以由两个或两个以上组分的载体混合得到。通常情况下，加入粒径30～200μm的载体颗粒，以提高粉体的流动性，但较大粒径载体的加入引发了一定的问题，主要是活性物质微粉与载体表面的吸附太强，以致活性物质吸入时不能脱离载体，一起沉积于口咽部，导致进入呼吸道的有效量降低。为解决上述问题，需进一步加入小粒径的载体，首先占据粒径较大载体表面的吸附中心，以此达到提高活性物质有效部位沉积性能的效果。但这种小粒径载体的加入，又会降低粉体的流动性。

优良的供吸入干粉至少应该满足以下的条件：(1)包封入单剂量的活性物质和供吸入干粉的量均匀，且各批次之间的变化小；(2)活性成分可以高吸入比例施用且不同批次之间的变化小；(3)具有良好的排空率；(4)干粉混合物高度均匀且各批次的分散性变化小。本发明提供的供吸入干粉组合物可以满足上述的苛刻条件。

发明内容

本发明提供了一种供吸入干粉组合物，其组成如下：微粉化的活性物质、微粒载体、磷脂修饰的细粒载体和粗粒载体。

供吸入干粉组合物中，微粉化的活性物质和微粒载体的总质量比磷脂修饰的细粒载体的质量在1∶1～1∶20之间，优选在1∶2～1∶10之间，更优选1∶5～1∶8.5之间；微粉化的活性物质、微粒载体和磷脂修饰的细粒载体的总质量比粗粒载体的质量在1∶4～1∶1 5之间，优选在1∶5～1∶10之间，更优选在1∶7～1∶9之间。

其中微粉化的活性物质粒径在0.5～10μm之间，优选1～7μm；其中微粒载体的粒径在0.5～10μm之间，优选1～7μm；其中磷脂修饰的细粒载体，是指表面被磷脂均匀分布的细粒载体，粒径为10～20μm，优选15～20μm；其中磷脂在细粒部分中的含量为1％～8％，优选2％～5％，更优选2.35％～4％；其中使用的磷脂可以是卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂或磷脂酸及它们的氢化产物，优选卵磷脂及其氢化产物，更优选氢化卵磷脂和磷脂酰胆碱；其中粗粒载体粒径为30～200μm，优选为50～150μm，最优选为80～120μm。

需要说明的是，在上述组合物中，并未特别定义微粉化活性物质的量。通常吸入给药的活性物质活性非常高，在供吸入干粉中，相对高比例的赋形剂基本上决定了粉体的性质，以至于活性物质的量并不能明显有助于确定制剂量的大小和各部分载体的比例，药剂师仅需根据活性物质的剂量和各部分载体的比例就能制定出合适的制剂处方。

如无特别说明，本发明以下所述的粒径均指体积中值粒径D50，是用干分散法以激光衍射仪测得的体积分布的50％的值。