[发明专利]右旋糖苷40/多肽冻干粉针剂成型的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及药物赋型剂的稳定成型，属于制药工业的药品冻干成型工艺领域。

(二)背景技术

右旋糖苷40是一种葡聚糖，分子量在40000左右，作为药品冻干粉针剂的赋形剂在医药工艺中被广泛使用，形成右旋糖苷40/水/多肽三组分体系。右旋糖苷40的加入使药品形成均一蓬松的冻干块，令药品在冻干过程中不会被抽飞，并具有良好的溶解性。这是医药工业在冻干粉针剂中使用右旋糖苷40的主要目的。

目前，有相当一部分多肽针剂是从生物体提取的蛋白质，其种类比较复杂，分子量分布较广。原有国家标准要求，多肽的分子量在10000D以下。在此标准之下，多肽中分子量在500D-1500D之间的组分比重比较小(通常小于10％)。常用工艺流程一般将右旋糖苷40和多肽配制成右旋糖苷40/水/多肽的混合溶液，比例约1-3∶120∶1(重量份)，灌装后冻干，能形成均一蓬松的冻干块，并具有良好的溶解性。

而现有国家标准要求多肽的分子量小于5000D。在实际生产中，如果多肽中分子量在500D-1500D之间的组分比重较大。这样的成品虽然没有超出国家标准，但按原有的工艺配制成相同的溶液，灌装冻干后有时不能稳定成型，常出现聚集、分层现象。药品的外观和溶解性均受到严重影响。

(三)本发明的内容

本发明的目的是：按国家新标准多肽分子量小于5000D的要求，解决现有右旋糖苷40/多肽冻干粉针剂制备过程中，因多肽中分子量在500D-1500D之间的组分比重较大而引起的药品冻干块不能稳定成型的问题，提供一种改进的制备方法，制造出均一蓬松的药品冻干块，并具有良好的溶解性，使产品符合成品标准。

我们认为，当多肽在一定的分子量范围内，如果其中分子量在500D-1500D之间的组分比重大于某一比例时，则右旋糖苷40/水/多肽三组分体系由于“熵致相变”效应，使右旋糖苷冻干块塌缩，形成不了均一蓬松的冻干块，影响药品的外观和溶解性，导致废品率的上升。

本发明的目的是这样实现的：

根据多肽的分子量分布，调节右旋糖苷40的比重，配置不同比例的右旋糖苷40/水/多肽的溶液。当多肽中分子量在500D-1500D之间的组分的质量占多肽总质量的10％-50％时，按3-5∶120∶1(重量份)的比例，制备成右旋糖苷40/水/多肽的混合溶液。

冷冻干燥过程按原有工艺进行，首先对样品进行降温预冻，以每小时20-40℃的降温速率，降至-30℃至-60℃之间。保温1-5小时，并在半小时内将真空度控制在10-20Pa以内，然后升温。每小时升温3-6℃，将程控升至-25℃至-15℃。保温0.5-2小时，再以每小时2-4℃的升温速度至0℃左右，保温1-2小时。然后以每小时2-4℃的升温速度至5-10℃，保温1-2小时。然后在1-2小时内将程控温度升温至40℃。产品温度37℃左右，计时保温5-10小时。最终得到构象保持的样品。

经比较，新工艺制得的药品冻干块，外观均一蓬松，没有聚集和分层现象，符合成品要求，有效的解决了生产上这一难题。

(四)附图说明

图1右旋糖苷40/水/促肝细胞生长素4∶120∶1的溶液经冻干后药品外观

图2右旋糖苷40/水/促肝细胞生长素2.5∶120∶1的溶液经冻干后药品外观

(五)具体实施例

右旋糖苷40/促肝细胞生长素冻干粉针剂的制备

1化学原料及试剂

右旋糖苷40

注射用水

促肝细胞生长素(HGF)

2样品制备

a HGF的凝胶色谱分析结果表明，HGF分子量在500D-1500D之间的组分占了30.68％。将其配制成右旋糖苷40/水/HGF比例为4∶120∶1的溶液。具体操作如下：

称取右旋糖酐40，溶于适量注射用水中，加入右旋糖酐40总质量3％(g/g)的针用活性炭，在电磁炉中加热、煮沸，保温30分钟，经1μm和0.4μm微孔滤膜串连系统过滤，使成20％(g/ml)右旋糖酐40溶液，备用。

按比例量取促肝细胞生长素及20％右旋糖酐40溶液，按配制总量补足注射用水，混合并搅拌。本产品的配料时间控制在5小时内。

控制灌装量为每瓶2ml-2.5ml。灌装过程应控制在10小时内完成。

b冷冻干燥：