[发明专利]一种制备氨溴索及其类似物或其盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及氨溴索及其类似物或其盐的合成方法，进一步涉及制备盐酸氨溴索的合成方法。 

背景技术

氨溴索I是溴己新的活性代谢产物，在临床上广泛应用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘、新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有毒性低，疗效确切等优点。 

目前氨溴索的合成主要是四种途径(US 3,536,713)，如，苯环上的溴代反应、反式4-氨基环己醇对多取代苄卤的取代反应、苯环上硝基还原成氨及多取代苯甲酰氨或苯亚甲基氨的还原反应(反应式1)。这些方法的主要缺点是路线较长，操作复杂，涉及到较多高污染试剂，或者反应条件不易操控，造成不必要的副反应过多而降低产率，或者试剂昂贵，成本较高等。例如，在还原酰氨化合物II制备I的过程中，除了需要对羟基和伯氨基进行保护脱保护及使用价格昂贵的危险品LiAlH₄外，苯环上的溴原子也会被部分或全部还原脱除。 

                            反应式1 

本发明提出了一种更为简便的合成氨溴索的方法，在很大程度上克服了以往工艺中的不足之处，避免使用昂贵的LiAlH₄和无需对活性基团氨基或羟基进行保护。 

发明内容

本发明提供一种合成式XI化合物或其盐的方法，所述方法包括在卤化金属盐的存在下，用硼氢化钠将具有式XII特征的化合物进行还原，得到式XI的化合物， 

其中，R1、R2、R3、R4选自卤素、C1-C10的烷基、C1-C10的烷基氧基、氨基、羟基，条件是，R1、R2、R3、R4中必须有1个取代基为氨基或羟基。如果希望得到的是上述化合物的盐，则可通过本领域熟知的方法将化合物制成相应的药物上可接受的盐，所述盐可以是无机酸盐，如盐酸盐、磷酸盐等、也可以是有机酸盐如乙酸盐、富马酸盐等。 

所述卤化金属盐是氯化金属盐，进一步是LiCl，CoCl₂，AlCl₃或TiCl₄等金属盐，优选卤化金属盐为TiCl₄或LiCl，更优选为TiCl₄。 

进一步，本发明提供一种简便的制备式I所示的氨溴索的方法，所述方法由式II化合物经过包含以下步骤(反应式2)： 

1)2-氨基苯甲酸溴代得到2-氨基-3，5-二溴-苯甲酸； 

2)2-氨基-3，5-二溴-苯甲酸与反式4-氨基环己醇缩合酰化得到相应酰氨； 

3)酰氨化合物在卤化金属盐，特别是TiCl₄或LiCl存在下用NaBH₄还原得到氨溴索并成盐。 

                             反应式2 

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。 

制备例1 N-(反式-4-羟基环己基)-2-氨基-3，5-二溴代苯甲酰氨(II) 

根据文献(ES 8605219)报道的方法，以邻氨基苯甲酸为原料，经溴代、酰氯化、酰氨化制备了N-(反式-4-羟基环己基)-2-氨基-3，5-二溴代苯甲酰氨(II)，其三步总收率61％。 

实施例1 N-(反式-4-羟基环己基)-N-(2-氨基-3，5-二溴代苯甲基)胺(I)(LiCl法) 

将N-(反式-4-羟基环己基)-2-氨基-3，5-二溴代苯甲酰氨(II，3.90g，0.010mol)溶于干燥四氢呋喃120ml，隔绝湿气冷至0℃，加入无水氯化锂0.46g(0.011mol)成悬浊液，加入硼氢化钠0.25g(0.007mol)，保持0℃反应4小时，升至室温，减压蒸除溶剂后残留物用乙醇80ml提取，提取溶液用浓盐酸酸化，加入少量乙醚，结晶析出盐酸氨溴索粗品。粗品经乙醇-乙醚重结晶，得盐酸氨溴索纯品3.65g(收率为88％)。Mp：216-217.5。ESI MS：379(M+1)。