[发明专利]一种具有治疗乳腺癌作用的寡核苷酸

说明书

技术领域：

本发明涉及了一种寡核苷酸以及其用于治疗乳腺癌的用途。

背景技术

乳腺癌(mammary carcinoma)是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，是全球妇女最常见的恶性肿瘤之一， 发病率逐年攀升，且呈年轻化态势，为妇女恶性肿瘤死因的首位。乳腺癌在我国的发病率仅次于宫颈癌，人 群发病为23/10万；占全身各种恶性肿瘤的7～10％。

乳腺癌的治疗方法和措施较多，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗及生物治疗等。手术治疗目前是 乳癌治疗的主要手段，对早期尚无腋窝淋巴结转移的乳腺癌疗效较好；放射治疗通常用于手术后，以防止 局部复发，对于孤立性的局部复发病灶，以及乳腺癌的骨骼转移灶均有一定的姑息性疗效；化学药物治疗 是一种必要的全身性辅助治疗，常用药物有环磷酰胺，洛莫司汀，苯丁酸氮芥等；内分泌治疗乳腺癌是非治 愈性的，但对于激素依赖性乳癌却可收到不同程度的姑息疗效；生物治疗分为免疫治疗、基因治疗、干细 胞治疗和血管生成抑制治疗，是随着分子生物学、免疫学、细胞生物学兴起的一类治疗手段(Wei YQ，Wu Y，Advances in Biotherapy for Breast Cancer，China J Bases Clin General Surg，2004，11(1)：3-5)。尽管乳 腺癌有多种治疗方式，但单独应用都难以取得满意的疗效。因此，目前乳腺癌的治疗大都采用以手术为主， 以各种治疗方式为辅的综合治疗。

发明内容

1、本发明提供了一种寡核苷酸。该寡核苷酸在体外具有刺激免疫细胞增殖、活化的功能。动物实验 表明，该种寡核苷酸可以用于预防和治疗乳腺癌。

2、本发明提供的寡核苷酸在用于预防和治疗乳腺癌的用途时，可将该寡核苷酸用药物性载体承载应 用，其给药方式可经肠道、非肠道(如肿瘤直接注射、瘤旁淋巴结注射、淋巴结内注射、皮下注射、肌肉 注射和静脉注射等)等应用。

3、本发明提供的寡核苷酸作为主要成分可形成各种药物组合物或剂型，包含有效治疗剂量的该类寡 核苷酸可单独或联合其它治疗方式用于治疗乳腺癌和其它肿瘤的用途。

4、本发明提供的寡核苷酸可以经过各种化学修饰。

发明中的术语：

除非特别强调，本发明中的术语具有可以被本发明所属领域内技术人员所理解的通常意义。若出现含 义上的冲突，应遵从本发明中的解释、界定或说明。

“寡核苷酸”：寡核苷酸是由糖(如脱氧核糖或核糖)，磷酸基团和碱基组成的单核苷酸连接而形成 的分子，其中糖分子和碱基连接成核苷(nucleoside)，核苷由磷酸基团连接形成核苷酸(nucleotide)，形 成核苷的碱基有嘧啶和嘌呤，嘧啶有胸腺嘧啶(thymine，缩写为T或t)和胞嘧啶(cytosine，缩写为C或 c)，嘌呤有腺嘌呤(adenine，缩写为A或a)和鸟嘌呤(guanine，缩写为G或g)。寡核苷酸可以是单链 的也可以是双链的。在本发明中，“寡核苷酸”(Oligodeoxynucleotide，ODN)可以用它的英文缩写ODN代 替。

“化学修饰”：与自然的DNA相比，本发明中的寡核苷酸可以经各种化学修饰，修饰的部位可发生在 核苷之间的磷酸二酯键，核糖单位或/和有机碱基(A、T、C、G，尿嘧啶，uridine，缩写为U或u)。在 寡核苷酸的合成期间或合成后都可以进行修饰。在合成期间的化学修饰可以在寡核苷酸的内部或5`端进行 修饰。合成后的寡核苷酸可以但不限于在活性基团(如5`或3`端的磷酸或羟基)进行化学修饰。专业人员 可以了解这些化学修饰具体方式。本发明中的化学修饰包括寡核苷酸的骨架修饰。其中，至少一个核苷酸 间键合中的非桥性磷酸氧原子被硫原子取代。寡核苷酸的骨架也可发生非离子DNA类似物，如烷基、芳 香-碳磷酸盐化合物(带电荷的碳磷酸盐化合物氧原子被烷基、芳香基取代)修饰，再如磷酸二酯和烷基磷 酸三酯中的氧原子部分被烷基化修饰。寡核苷酸还可以是磷硫酰和磷酸二酯的嵌合体。化学修饰还包括碱 基替代，如C-5丙炔嘧啶和7-deaza-7替代嘌呤替代。化学修饰还包括碱基修饰。修饰的碱基在化学上不 同于典型的自然中的碱基，但具有它们基本的化学结构。本发明中的寡核苷酸还可以用胞嘧啶衍生物或胸 腺嘧啶核苷衍生物修饰。这里胞嘧啶衍生物是指胞嘧啶样核苷(除外胞嘧啶)。胸腺嘧啶核苷衍生物是指 胸腺嘧样核苷(不包括胸腺嘧啶)。另外，本发明中的寡核苷酸的修饰可以是在寡核苷酸的两个或一个末 端连接一个二元醇，如四乙二醇或六乙二醇。