[发明专利]一种制备美他多辛的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备药物的方法，特别是关于一种制备美他多辛的方法。

背景技术

美他多辛(metadoxine)的化学名称是5-酮基-L-脯氨酸与5-羟基-6-甲基-3，4-吡啶二甲醇的(1∶1)盐，其分子式为：C₈H₁₁NO₃·C₅H₇NO₃，分子量为：298.29。美国化学文摘(CAS)登记号为74536-44-0。美他多辛的别名：维生素B6焦谷氨酸盐，其结构式为：

美他多辛是一种代谢平衡药，用于治疗急性和慢性酒精中毒，酒精性肝病。1985年美他多辛首先在意大利上市，商品名为：Metadoxil。在药品说明书中，美他多辛的药理作用被阐述为：实验研究证明美他多辛对酒精性肝病有积极作用。美他多辛可使肝脏三磷酸腺甙(ATP)浓度及细胞内氨基酸转运增加，它能使色氨酸吡咯酶不被乙醇抑制。美他多辛对急、慢性酒精中毒也有效，特别是它能加速血浆及尿中乙醇及乙醛的清除。

意大利专利IT1131855揭示了维生素B6焦谷氨酸盐治疗急性酒精中毒的有效作用，并提供了制备方法。该方法主要是，将维生素B6(而不是维生素B6碱，这是两种不同的起始原料)与焦谷氨酸一起在溶液(主要是乙醇)中加热搅拌30分钟，冷却使其析出沉淀。然后经过一个离子交换色谱纯化，最后通过减压脱除洗脱液，残液沉淀得到目标产物。国际专利WO9419324宣称提供了一个工业规模生产维生素B6焦谷氨酸盐的方法，该方法主要是，将等摩尔量的维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末彻底混合，然后加入少量异丙醇(其中含5～10％去离子水)进行反应。产物以结晶状态析出后，直接研磨(而不是通过过滤分离)，干燥，最后用异丙醇重结晶。在国内，有人在参照WO9419324的方法基础上，提出了固相合成美他多辛的方法。

上述制备美他多辛的方法存在以下缺陷：意大利专利IT1131855提供的制备美他多辛的方法，步骤长，且需要经过一个离子交换色谱纯化，不利于工业化。国际专利WO9419324只提供了一个很粗略的制备美他多辛的方法，比如只要求“加入少量异丙醇”，但并没有具体描述加入异丙醇的量，或定量的范围。而且，在本申请人的实验室条件下，严格按其实施例所列出的条件(数量，温度，时间等)进行多次重复实验，得不到符合其要求的美他多辛产品。所得固体熔点偏低或偏高，熔程偏长，说明按其实施例所列出的方法，原料未完全反应。而国内的固相合成方法，则需将维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末经研磨至放热发粘，这样固体会黏附在容器上，因而此方法只适合实验室小试，不适合工业生产，且其产品纯度只达到96％，不能达到药物级标准。在工业化规模生产上，很难将“需经研磨至放热发粘，会黏附在容器上”的两反应物混合均匀，如果加入的溶剂少，又不能充分混合，就很难完全反应。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种简便可行，易产业化的制备美他多辛的方法。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：一种制备美他多辛的方法，其特征是：在维生素B6碱与焦谷氨酸的固体粉末混合物中加入异丙醇，进行反应，然后过滤，所得固体经干燥后即得美他多辛；所述维生素B6碱与焦谷氨酸为等摩尔量；所述焦谷氨酸与异丙醇的重量份数比＝1∶1.0～4，优化焦谷氨酸与异丙醇的重量份数比＝1∶1.3～3；所述异丙醇中含有0～5％的去离子水；所述维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末的混合物中加入异丙醇后进行反应的温度为25～45℃，优化反应温度为30～40℃，反应时间为30分钟～24小时，化学反应方程式为：

所述干燥为真空干燥，干燥温度为25～45℃。