[发明专利]小白菊内酯衍生物的合成方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学药合成领域，具体涉及由小白菊内酯合成氮代小白菊内酯衍生物，经化学修饰后的小白菊内酯极性增加，更适宜制成注射用制剂。

背景技术

小白菊内酯为一倍半萜内酯类化合物，分子中含有一α-亚甲基-γ-内酯基团。对小白菊内酯的研究颇多，欧美用小白菊治疗偏头疼和关节疼痛，其主要成分为小白菊内酯，近年来对小白菊内酯的研究发现，小白菊内酯还具有抗肿瘤活性，如可抑制结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病癌细胞的生长。

小白菊内酯为一类低极性成分，具有很强的脂溶性，在水中溶解度很小，这大大的限制了小白菊在制药上的广泛应用。近年来也有研究修饰小白菊内酯的结构以增强其水溶性。美国专利US2005272716A1公开了一种修饰小白菊内酯的方法。在修饰结构中所使用的催化剂为三乙胺，但三乙胺为一类极危险的溶剂，一级易燃液体，在空气中的爆炸极限为1.2％～8.0％，溶剂有毒，蒸气或液体能刺激皮肤和粘膜，吸入蒸气后能使呼吸器官、血液循环系统、中枢神经系统、肝脏及其它粘膜组织等机体失常，生产现场最高容许浓度为25ppm，大大的限制了在工业上的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的小白菊内酯修饰路线。

本发明中在用含氮化合物修饰小白菊内酯的结构过程中，采用的是乙醇钠为催化剂，乙醇钠无毒，安全性高，能适合工业化生产。

本发明在用乙醇钠作为催化剂来修饰小白菊内酯结构时，对最终产品的得率与美国专利US2005272716A1做了对比，发现其最终产品得率也在85％以上，和对比文献所公开的得率相当，但却解决了工业实用性的问题，而且反应条件只需在室温搅拌下即可进行，操作简便，对合成仪器、场地设施要求不高，普通条件下即可进行，这大大降低了生产成本。

本发明中所用的原料为从广玉兰叶中提取分离得到的小白菊内酯，提取方法在中国专利申请200710099763.6中已经公开。

本发明中所用的原料还有选自二甲基氨、哌啶或吡啶中的任一种。

本发明中所用的催化剂为乙醇钠。

本发明中经修饰得到的小白菊内酯衍生物为其氮代衍生物，结构式如下

氮代小白菊内酯衍生物结构

其中R(N源供体)可以为二甲基氨基、二乙基氨基、哌啶基、吡啶基中的任一种，优选二甲基氨基、哌啶基、吡啶基，更优选哌啶基。

本发明N源供体摩尔数的量至少为小白菊内酯的两倍，优选4～6倍。

实现本发明的工艺为：

R₁、R₂同为甲基时即为11，13-二氢-13-二甲基氨基小白菊内酯，同为乙基时即为11，13-二氢-13-二乙基氨基小白菊内酯。

11，13-二氢-13-哌啶基-小白菊内酯的合成工艺路线：

反应产物中因存在未反应完全的原料，因此要得到纯品小白菊内酯衍生物，必须经过进一步精制过程，可将反应结束后的溶剂蒸干，残留物采用硅胶柱层析精制，用氯仿-甲醇溶剂系统梯度洗脱，TLC或HPLC检测，收集含小白菊内酯衍生物的流份，既得得到纯品小白菊内酯衍生物，含量为98％以上。

经修饰后的小白菊内酯衍生物，因与N原子相连，成一定程度的碱性，当与酸反应后可制成衍生物盐，大大提高了其在水中的溶解度，能制成供注射用的药物，提高了药物在机体内的生物利用度。

本发明的小白菊衍生物的盐，主要是指无机盐，优选其盐酸盐。

其盐酸盐可以通过如下反应式得到：

反应过程中，小白菊内酯衍生物盐酸盐慢慢析出白色结晶，分离白色结晶，既得水溶性小白菊内酯衍生物盐酸盐。

经修饰后的小白菊内酯衍生物盐酸盐，因其水溶性大大增加，可用于制成注射用制剂，如注射液，冻干粉针剂，极大的提高了生物利用度，能更好的起到治疗或辅助治疗肿瘤、抗白血病的作用。

具体实施例

本发明中所用的小白菊内酯原料均为星昊医药股份有限公司自制，纯度为98％以上。所列举的实施例不是为了限制本发明，而是为了更好的说明本发明，其它工艺类此但原料或用量不同，不会引起实质性差异的，也在本发明之内。

实施例1

11，13-二氢-13-二甲基氨基小白菊内酯的制备