[发明专利]稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

左西孟旦，化学名为(-)-[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈，结构式如下：

左西孟旦是由芬兰欧里恩公司研究开发的钙增敏剂类抗急性心衰药物，2000年在瑞典首次上市，后陆续在挪威、芬兰、澳大利亚、西班牙等多个欧洲国家上市，在临床上应用广泛。

左西孟旦难溶于水，且易降解，Pka为6.26，在pH6和pH2的水中的溶解度分别为0.03mg/ml和0.02mg/ml。中国专利文件CN1373665(申请号00812645.3)公开了含有聚乙烯吡咯烷酮和无水乙醇的注射液，目前左西孟旦在临床上也是这种注射液，但该注射液需要低温冷藏(2-8℃)和避光保存，给贮存和运输带来了不便。中国专利文件CN1839842(申请号200610000963.7)虽然有SolutorHS 15，属于聚乙二醇类增溶剂，这与上述专利无实质区别，并未解决实质性问题。因此，为了解决左西孟旦的溶解性和稳定性问题，并能将其制成便于贮存和运输的制剂，人们进行了大量的试验研究。

中国专利文件CN1611219(申请号200310102271.X)、CN1611220(申请号200310102272.4)和CN1626085(申请号200310118504.5)均公开了不同辅料的左西孟旦的冻干剂型，虽然解决了运输和贮存的问题，但这三个专利文件中公开的方案均加入了聚维酮或其它表面活性剂，它们在临床上证明均具有溶血性，给患者带来治疗风险。且冻干剂型需要大型冻干设备，消耗能源较多，使制备成本提高，且生产周期长，污染机率增加。

中国专利文件CN1470238(申请号03112427.5)和CN1689573(申请号200410037667.5)均公开了先通过搅拌或超声等方式制备左西孟旦包合物溶液，然后再将此溶液制备合适的制剂。这两个专利文件中公开的方案制备最终制剂的步骤增多，耗时较长。

鉴于此，开发稳定的，便于贮存和运输，且制备工艺简单的左西孟旦制剂十分必要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种稳定的左西孟旦药物组合物，包括药物有效成分和药学上可用的溶剂，有效成分为左西孟旦或其药学上可接受的盐，其特征在于，该药物组合物由药物室和溶剂室两个室组成，药物室为左西孟旦或其药学上可接受的盐，溶剂室中溶剂的量能使有效成分中的左西孟旦浓度为0.01-0.5wt％。

优选的，上述溶剂的量能使有效成分中的左西孟旦浓度为0.1-0.3％。

上述溶剂中含有药学上可接受的有机溶剂。

上述溶剂中含有增溶剂。

上述溶剂中还含有药学上可接受的酸。

上述有机溶剂为无水乙醇，无水乙醇在溶剂中的量可为任意比例。

优选的，上述增溶剂为羟丙基β环糊精。有效成分中左西孟旦与羟丙基β环糊精的重量比为1∶5-250，优选重量比为1∶10-100，最优选重量比为1∶10-30。

优选的，上述药学上可接受的酸为有机酸；所述有机酸优选为柠檬酸、乳酸、酒石酸或醋酸。所述有机酸在溶剂中的含量为0.005-2wt％，优选0.01-1wt％。

本发明所述药物组合物是适于静脉给药或口服给药的剂型。如注射剂或口服剂。

本发明所述左西孟旦药物组合物的制备方法，包括药物室的制备和溶剂室的制备，步骤如下：

(1)药物室的制备：精密称取左西孟旦或其药学上可接受的盐，按量分装入药瓶加盖胶塞，压铝盖；

(2)溶剂室的制备：将增溶剂按重量比例加入溶剂中溶解，或者再按重量比例加入有机酸，搅拌至溶液澄清；用常规方法将上述澄清溶液过滤除菌，按量分装至药瓶中；将药瓶加盖胶塞，压铝盖。

当剂型为静脉注射剂时，关于制备方法中的特别说明如下：

(1)药物室的制备过程中，使用的是左西孟旦或其药学上可接受盐的无菌粉，并进行无菌操作，分装至药瓶中；

(2)溶剂室的制备过程中，在澄清溶液过滤除菌后还需要进行除热原处理，再分装至药瓶中。

本发明方法制备的左西孟旦药物组合物的药物室与溶剂室放在一个包装盒中。所说的药物室与溶剂室通常是医用西林瓶。药物室含量通常以左西孟旦计，每瓶的量可以为6.25-25mg，溶剂室的量可以为5-20ml。