[发明专利]二氢杨梅素注射剂,粉针剂及其制备方法

说明书

研究领域：

本方面属于治疗肝炎、保肝护肝，镇痛，降血脂，祛痰，抗菌消炎和提高免 疫力的天然药物领域。

背景技术：

二氢杨梅素是一种已知的化合物(参见Walter Karrerr，Birkhauser Verlag，Bassel und stuttgart(1958)，P.652，NO：1640)。但该文献没有对二氢杨 梅素的活性和用途进行研究。

本申请人令人惊奇地发现二氢杨梅素具有治疗肝炎、保肝护肝，镇痛，降血 脂，祛痰，抗菌消炎和提高免疫力作用。二氢杨梅素可以从葡萄科植物中得到， 也可以通过化学领域常规方法得到。

本发明目的之一是提供含有二氢杨梅素和药学可接受的附加剂、溶媒所制备 的注射剂，可以是液体注射剂，也可以注射用粉针剂。

本发明目的之一是提供一种二氢杨梅素注射剂的制备方法。

本发明是这样实现的：通过各种溶剂(水和/或有机溶剂)煎煮葡萄科植物， 煎煮一次或多次，煎煮液经过滤，浓缩冷却至浸膏，再用热水溶解，乘热过滤， 滤液直接用色谱分离，得到二氢杨梅素溶液。洗脱液回收有机溶剂，调节适当的 pH值，过滤，加入附加剂，过滤、罐装，灭菌；或在无菌条件下冷冻干燥，分 装，即得。

本发明可以使用所有葡萄科植物，优选使用蛇葡萄属，更优选粤蛇葡萄，栋 叶玉葡萄，大叶蛇葡萄，显齿蛇葡萄，白蔹，山葡萄和东北蛇葡萄等。

煎煮所用溶液优选水，醇类，酯类，酮类，醚类和强极性有机溶剂，更优选 低级链烷醇，低级脂肪酸酯，具有3-12个碳原子的酮和醚和/或水，最优选甲 醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，乙酸乙酯，乙酸 甲酯，甲酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，乙醚，甲基乙基醚，甲基叔丁基醚，二氯 甲烷，氯仿，四氯甲烷，二甲亚砜，二甲基甲酰胺和/或水等。

色谱分离填料可以是聚酰胺，聚丙烯酰胺，大孔吸附树脂，阳离子交换树脂， 阴离子交换树脂，优选聚酰胺，聚丙烯酰胺，大孔吸附树脂，更优选聚酰胺。

色谱分离所使用的洗脱液可以是低级醇水溶液，低级酮水溶液，低级醚水溶 液，低级酯水溶液，其中有机溶剂优选甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丙酮，乙 酸乙酯，甲酸乙酯或丙酯，乙酸甲酯，更优选甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯。可 以是梯度洗脱。洗脱速度大约10ml/min。

由于二氢杨梅素在水中的溶解度低，又极易被氧化，所以采用现有的注射剂 制备方法很难保证制剂的稳定，制备的注射剂溶液颜色加深，有效成分结构发生 改变。本发明人发现使用复合溶剂，即在注射用水中加入一定比例的非水溶剂， 增加原料药的溶解度，同时可增加有效成分的稳定性。非水溶剂可以选择PEG200， PEG400，PEG600，丙二醇，丙三醇中的一种或几种。为了防止二氢杨梅素的氧 化，可以在制剂中加入BHA，BHT，维生素C，维生素E中的一种或几种作为抗氧 化剂。同时，本发明人发现，制剂的PH值对稳定性有很关键的影响，经过考察， pH值在3.50-4.00范围内，才能保证溶液的稳定。

本发明目的之一是提供一种二氢杨梅素注射用粉针剂的制备方法。

二氢杨梅素注射液的溶剂是采用复合溶剂保证制剂的稳定性，由于复合溶剂 会降低溶液的共熔点，使溶液难以冻干，故注射液中的复合溶剂在冻干粉针剂中 不适合，需选择增溶剂。本发明使用羟丙基β-环糊精(HPCD)包埋法增溶，即 二氢杨梅素称和HPCD，用适量的乙醇制备包合物，再加适量的甘露醇，冻干， 即得。

本发明的另一个目的是提供二氢杨梅素注射剂在治疗肝炎，保肝护肝，镇痛， 降血脂，祛痰，抗菌消炎和提高免疫力的药物中的用途。

具体实施例：

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1：二氢杨梅素注射剂的制备

取粤蛇葡萄干燥嫩茎叶2kg，用95％乙醇回流提取两次，每次2小时，过滤， 合并滤液，回收乙醇至干，加入1200毫升80℃热水，使浸膏充分溶解，滤去黑 色不溶物，滤液用聚酰胺柱分离，先用水洗，再用乙酸乙酯洗脱，回收乙酸乙酯， 即得二氢杨梅素。