[发明专利]维生素B6衍生物及其在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域。具体地，本发明涉及式I所示的维生素B₆衍生物，以及含有该化合物的组合物。

发明背景

维生素B₆是人体中必需的有机小分子化合物之一。在人体细胞内，它的浓度约为20到50μM^[1]。维生素B₆参与许多重要的生物代谢过程，是很多代谢酶的辅酶。这些维生素B₆依赖的代谢酶是许多生物代谢途径的关键步骤并参与许多生物活性分子的合成。例如，鸟氨酸脱羧酶参与多胺的合成，组氨酸脱羧酶参与组胺的合成，等等^[2]。因此，这些维生素B6依赖的酶被认为是潜在的药物靶点，例如，人的鸟氨酸脱羧酶被认为是潜在的抗癌药物的靶点^[2-4]。

在维生素B₆母体结构上进行改造和合成的新型衍生物已经被证实是一个有效的方法去发展具有生物活性和功能的分子^[5]。为了发展新型的生物可利用的维生素B₆依赖酶的抑制剂以达到其对应疾病的治疗，我们发明了一类基于维生素B₆母体的具有生物活性的有机小分子。此类新型的化合物不仅能够抑制肿瘤细胞胞内的鸟氨酸脱羧酶活性而且能够抑制肿瘤细胞增殖。

发明概述

本发明的一个目的是提供一类生物可利用的新型分子，这类分子和鸟氨酸脱羧酶具有较高的亲和力并能抑制细胞胞内的鸟氨酸脱羧酶活性，因此是此酶的生物可利用的抑制剂。

本发明的第一方面提供了一种式I的化合物：

其中R₁选自：OH、-SO₃^-、-PO₄^3-、-CH₂OH、-CH₂OSO₂^-、-CH₂OPO₃^2-、卤素原子F、Cl、Br、I；

R₂选自：羧甲基烷基酯-C(＝o)-OR，其中R基团为C₁-C₆的烷基链；和-COR，其中R基团为H或C₁-C₆的烷基链；

R₃选自：(C₁-C₉)环烷基、(C1-C₉)杂环烷基、(C₁-C₉)芳基、(C₁-C₉)杂芳基、(C₁-C₉)芳基(C₁-C₉)芳基、(C₁-C₉)杂芳基(C₁-C₉)杂芳基、(C₁-C₉)芳基(C₁-C₉)杂芳基、叔丁氧羰基。并且任选地被一个或多个独立的选自以下的基团所取代：卤素原子、羟基、氨基、(C₁-C₆)的烷基、(C₁-C₆)的烷基氨基；

其中R₃基团可与C4’位碳原子以饱和键或不饱和键连接。

在第二方面，本发明提供了式II化合物：

其中R₃选自：疏水性常见氨基酸和特殊氨基酸的疏水性侧链，例如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、叔丁氧羰基Nε鸟氨酸甲酯的侧链；

其中R₃基团可与C4’位碳原子以饱和键或不饱和键连接。

在第三方面，本发明提供了式III化合物：

其中R₃选自：疏水性常见氨基酸和特殊氨基酸的疏水性侧链，例如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、叔丁氧羰基Nε鸟氨酸甲酯的侧链、D-3-嘧啶-丙氨酸甲酯的侧链；

其中R₃基团可与C4’位碳原子以饱和键或不饱和键连接。

在第四方面，本发明提供了选自下列的化合物：

式A所示的化合物

式B所示的化合物

式C所示的化合物