[发明专利]气乳剂型超声造影剂微球及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种超声造影剂，具体为由磷脂，聚乙二醇衍生物以及泊洛沙姆等作为球壁组分包裹氟碳类不溶性气体而成的一种气乳剂型超声造影剂微球，并涉及其制备方法。

发明背景

与临床其它医学诊断技术比较，超声具有无辐射及价格低廉等优点。在进行超声影像检查时，超声仪发射超声波，再接收器官组织结构反射回的声波信号进行数据转化形成待检查区域的影像。

声波在不同声学密度界面(如液-气)的反射是极为有效的。因此选用合适的球壁材料包裹气体制成含气微球在超声影像诊断时可作为超声造影剂使用，将其注入人体后可实现血流和组织器官回声增强，大大改善组织器官声像图质量，并可帮助了解器官、组织的血流灌注情况。

有关超声造影剂的研究一直在不断完善之中，理想的超声造影剂应具备以下特性：1)具适宜的粒径，一方面，微球粒径越大，超声反射能力越强，另一方面人体毛细血管平均内径小于8μm，因此为使造影剂微球能在毛细血管内自由流动而不干扰血流动力学，微球直径应控制在一定范围内。2)具足够的浓度，使超声反射信号足够强。3)稳定性好，可耐受人体动脉压力(约250mmHg)的作用不被破坏，保持超声反射功能。4)在体内循环时间长，安全性好。

为制得理想的超声造影剂，最新的技术集中在对球壁材料的改进及工艺方法的选择上。

例如，中国专利CN1081467C公开了以白蛋白为球壁材料的含气微球混悬液，制备方法为超声法。中国专利CN1128638C公开了以表面活性剂司班，吐温等包裹气体而成的微球混悬液，以超声法制得。中国专利CN1209167C公开了由脂质及可生物降解高分子聚合物等为成膜材料的造影剂微球，以乳液聚合法制备而得。

已有的造影剂中，很多尚处于研究开发的各阶段。白蛋白微球应用较早，已有产品开发上市，白蛋白微球球壁外壳为热变性蛋白，这导致了微球的弹性(即可压缩性)降低，因此在体内存留时间较短，在一定程度上限制了其应用。从安全性方面考虑，司班、吐温类表面活性剂一般较少用于静脉注射制剂中；而含高分子聚合物的微球，由于在制备工艺中常要用到有机溶剂，会存在有机溶剂残留问题。事实上，为获得安全有效的超声造影剂，尚需对球壁进行进一步研究改进，仔细选择材料及确定比例，以提供更优质、安全及易于制备的造影剂产品。

发明内容

本发明的目的即在于提供一种粒径适宜、稳定性好、有效显影时间长的应用安全的超声造影剂及合理的制备方法。

本发明的气乳剂型超声造影剂球壁材料包括磷脂、聚乙二醇衍生物、泊洛沙姆。所述造影剂中，磷脂含量为0.02～0.5重量％，聚乙二醇衍生物含量为0.001～0.04重量％，泊洛沙姆含量为0.004～0.2重量％，被包裹在微球中的气体为氟碳气体，溶剂为等渗液。

上述磷脂选自卵磷脂，大豆磷脂，大豆卵磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油，上述磷脂为人体天然细胞膜成分，无毒，无免疫原性。其中，最好是选用卵磷脂，原料易得，成本低，含量以0.05～0.15重量％为最佳。

上述聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)，聚乙二醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)，最好是选用PEG4000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。聚乙二醇衍生物含量以0.003～0.008重量％为最佳。聚乙二醇的加入，使微球表面被柔顺而亲水的聚乙二醇长链覆盖，能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素对微球的吸附，从而降低了单核吞噬细胞对微球的亲和力，延长了微球在血液循环中的驻留时间。

上述泊洛沙姆含量以0.015～0.04重量％为最佳。泊洛沙姆的加入，有利于气乳剂微球的形成和稳定。

被包裹在微球中的气体在造影剂中发挥超声反射层的功效。所述气体为生物相容的水不溶性气体，优选全氟丙烷气体。全氟丙烷沸点低，在常温下为气体，不溶于水，不易从微球中逸出，可保持微球在水性介质中的完整性。全氟丙烷无毒，为生物惰性气体，可安全应用于人体。

上述溶剂为等渗液，选自5％葡萄糖液，2.5％甘油液，5％山梨醇液和5％木糖醇液。以适于体内注射。

本发明的上述超声造影剂的制备方法如下：

步骤a)按上述配方量称取磷脂、聚乙二醇衍生物、泊洛沙姆加至等渗溶剂中于50-60℃条件下充分混匀。

步骤b)将氟碳气体通入步骤a所述溶液。

步骤c)

1)应用超声波处理器超声振荡处理溶液和气体的混合物使混合物乳化，形成粒径合乎要求的包裹气体的微球混悬液。