[发明专利]用于预防或治疗体重过重的胃肠激素

说明书

本申请是下述PCT国际申请进中国阶段申请的分案申请： 

PCT申请号：PCT/GB02/04082 

国家申请号：02817279.5 

申请日：2002年9月9日 

发明创造名称：用于预防或治疗体重过重的胃肠激素 

技术领域

本发明涉及减轻哺乳动物体重的合成物和使用方法。 

背景技术

肥胖是发生率最高但缺乏有效治疗方法的疾病之一。它使人处于虚弱状态，降低了生活质量并显著增加了患其他疾病的风险。 

在美国，目前有25％的成年人属于临床意义上的肥胖。据估计，肥胖直接导致美国的保健费用每年450亿美元，占总保健费用的8％。在欧洲，肥胖人数也日益增加。由于缺少新的方法，预测到2005年，20％的英国人将成为临床意义上的肥胖病人。医疗人员和健康权威正逐渐认识到肥胖是一种代谢疾病。但在长期的肥胖控制中，能与饮食控制和锻炼相结合应用的有效且安全的药物仍缺乏。 

发明内容

本发明的目的是提供这类药物，并提供鉴定和进一步开发此类药物的方法。 

前高血糖素原(preproglucagon)是一种160个氨基酸组成的多肽，它以组织特异性方式被激素原转换酶—1和—2切割而产生在中枢神经系统(CNS)和外周组织中具有不同功能的许多产物。在肠道和中枢神经系统中，前高血糖素原切割的主要转译后产物是胰高血糖素样肽—1(GLP-1)、胰高血糖素样肽—2(GLP-2)，肠高血糖素和胃肠激素(oxyntomodulin，OXM)，如图12所示。到目前为止，OXM在中枢神经系统中的作用仍未被证明。 

虽然GLP-1与GLP-2显示能抑制食物摄取，但未能证明不同的肽OXM有此作用。作为生物活性肽，OXM的重要性也未能证明。 

与预计相反，现已令人惊奇地发现OXM肽能抑制食物摄取，和降低体重。

因此本发明第一方面是提供含OXM的合成物，用于哺乳动物体重过重的预防与治疗。 

在本文中，术语“胃肠激素”与“OXM”一样，指含以下OXM肽序列或其类似物的任意合成物： 

OXM序列为本领域所熟知并有文字记录。本发明涉及本文引用的所有序列，具体包括以下的人OXM序列(与老鼠和大颊鼠的OXM序列相同)： 

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 

Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln 

Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 

Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 

鮟鱇鱼的OXM序列如下： 

His Ser Glu Gly Thr Phe Ser Asn Asp Tyr 

Ser Lys Tyr Leu Glu Asp Arg Lys Ala Gln 

Glu Phe Val Arg Trp Leu Met Asn Asn Lys 

Arg Ser Gly Val Ala Glu 

鳗鲡的OXM序列如下： 

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr 

Ser Lys Tyr Leu Glu Thr Arg Arg Ala Gln 

Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Ser Lys 

Arg Ser Gly Gly Pro Thr 

本文中使用的术语OXM还涵盖任何含有以上OXM序列的类似物，其中1位上的组氨酸残基被保留，或者被携带阳电荷的芳香族部分或其衍生物所替代，其中，该部分优选为氨基酸，更优选组氨酸衍生物，以上OXM序列的1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21或22位的氨基酸可单独地被其他任何所选氨基酸单独替代，但1位组氨酸除外。 

此序列中任何一个或多个(可至22)a-氨基酸残基都可单独地被其他任何a-氨基酸残基所替代。如本领域所熟知，除组氨酸外的任何氨基酸残基都可被一个保守替代物所代替，即用一个相似化学类型的氨基酸来替代，例如，用一个疏水氨基酸来代替另一个疏水氨基酸。