[发明专利]一种血塞通口服冻干片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种血塞通口服冻干片及其制备方法，属中药制剂技术领域。

背景技术

随着心脑血管疾病患病人群的增加，心脑血管用药已经成为世界医药市场第一大类药品，据IMS统计，2003年，心血管类药物在全球药品市场排名第一，市场份额为16.09％，市场规模为750亿美元。据南方医药经济研究所估计，2003年我国心脑血管用药在中国药品市场排名第二，仅次于抗感应用药，市场份额为14.36％。

血塞通有效成分为三七总皂苷，具有活血祛淤，通脉活络的功效。临床用于脑路瘀阻、中风偏瘫、心脉瘀阻、胸痹心痛、中风后遗症、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病及视网膜病变等。

三七总皂苷其中包括人参皂苷Rb1、Rg1等多种活性单体。Rb1、Rg1是三七总皂苷中含量最高的两种单体。以Rb1为代表的原人参二醇皂苷(PDS)是抗炎作用的有效部位，具有明显的扩血管和中枢镇静作用；原人参三醇皂苷(PTS)以Rg1为代表，具有中枢兴奋、抗疲劳、溶血栓等作用。三七总皂苷中20(S)-原人参二醇型成分具有通式I的结构：

20(S)-原人参三醇型成分具有通式II的结构：

目前，临床上以三七总皂苷为有效成分的血塞通制剂有注射和口服两种：其中口服制剂有血塞通片、颗粒、胶囊、软胶囊、分散片，注射制剂有注射液及粉针。根据有关生物学文献报道：三七总皂苷水溶性极大，在胃肠道黏膜的透过性差，胃肠道的强酸碱环境对药物也有强降解作用，而且其中活性单体极容易为胃肠道霉和肠道细菌代谢，依靠目前的微粉技术和肠溶包衣技术不能解决上述问题，因此导致了目前一般的三七总皂苷口服制剂生物利用度很低，其中Rb1的口服绝对生物利用度仅为4.35％；Rg1的口服绝对生物利用度为18.40％，且在血中消除很快。据有关实验结论证实，三七总皂苷的上述药理作用中，除了某些单体的代谢物具有抗癌活性外，其余药理作用几乎全部得自原形药物直接与离体细胞或细胞培养物在细胞、分子水平的作用结果，表明三七总皂苷的药效大部分来源于原形药物，而不是经代谢或降解后的产物，所以目前一般的口服制剂并非三七总皂苷适宜的给药制剂，同时一般的口服制剂服用不方便。注射剂给药后疗效确切，但由于易给注射部位带来刺激性，且给药不方便，影响了药物的可接受性，使用受到很大的限制。因此寻找生物利用度高并且服用方便的新型三七总皂苷制剂显得尤为必要。

申请号为0213729.8的三七总皂苷的鼻腔用干粉喷雾剂，从其中的实验数据可知，虽能提高其生物利用度，但使用不方便，尤其对儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人不适宜。

口腔崩解片，可分为速崩或速溶片，近年来其重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。比其他能提高患者顺应性的剂型，如泡腾片、混悬液、分散片、咀嚼片有更多的优点。由于口腔崩解片在口中迅速崩解或溶解，因而起效快首过效应小，与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。

目前，世界上仅口服口腔崩解片的产品规模就接近10亿美元，增长率超过40％。FDA上市产品中，制剂工艺基本采取了两种方法：冷冻干燥法(Zydis法)和直接压片法(Orasolv法)。

申请号为200510011744.4、200310124119.1、200410049776.9及200410049851.1为压制方法制备的血塞通口腔崩解片。直接压片法是指将药物，崩解剂和其他流动性、可压性较好的辅料，如：微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、PVPP等混合均匀后直接压制成片的方法，属于速崩片。由于可选择的大部分辅料水溶性较差，药片崩解后，会有不溶性的粉末残留于口腔，口感差的问题是限制该方法发展的主要因素，同时用压制方法制备的口腔崩解片不能在口腔内快速完全的溶解，其崩解时限一般在1分钟。