[发明专利]C－6、C－7及C－9位具有含氧取代基的紫杉烷类化合物

说明书

发明领域：

本发明涉及新的C-6、C-7及C-9位具有含氧取代基的紫杉烷类化合物新杉素衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，特别是与抗肿瘤药物联合使用治疗发生多药耐药的肿瘤，提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性的用途。

背景技术：

据美国癌症学会统计，在因癌症死亡的病人中，90％以上存在肿瘤对药物的多药耐药性(Multi-drug Resistance，MDR)。肿瘤细胞的多药耐药性是同时对多种结构不同的、作用机制各异的抗肿瘤药物具有交叉耐药的现象。MDR是导致肿瘤治疗反应性降低、肿瘤复发的重要原因。因其作用机制复杂，故克服肿瘤多药耐药一直是肿瘤化疗过程中的一个难点，极富挑战性，也引起了世界范围内越来越多研究领域如药物化学、药理学以及临床医学的广泛关注，是当今肿瘤研究领域中的一个热点，其研究包括耐药逆转剂的寻找、耐药机制的探讨、逆转剂的毒性等等(Drug resistance：Still on the learning curve.Clinic Cancer Research，1999，5：3346-3348.)。

现有研究资料表明肿瘤细胞产生MDR与多种机制有关：1)细胞膜的药物转运蛋白将药物外排增加，这主要与位于肿瘤细胞膜上一些膜转运蛋白的过量表达有关，目前已发现的这类跨膜蛋白有P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp，PG-170)、多药耐药蛋白(multidrug resistance protein，MRP-1)、肺耐药蛋白(lung resistanceprotein，LRP)以及乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)，等；2)降低抗癌药物靶点水平，从而导致肿瘤细胞对药物敏感性下降，如TopoI、TopoII的改变；3)肿瘤细胞对抗肿瘤药物的解毒功能增强，改变了药物代谢，如还原型谷胱苷肽量的增加、谷胱苷肽-S-转移酶(GST)尤其是GST-π的过量表达；4)细胞凋亡信号的改变，如凋亡基因p53突变、bcl-2、bcl-xl的高表达，bax表达下降，凋亡蛋白Caspase-3表达下降，等等；5)DNA修复功能增强(MGMT)；6)蛋白激酶C(PKC)活性增高；7)细胞周期的改变；8)微管基因的作用；等等(Multidrugresistance in cancer：role of ATP-dependent transporters.National Review of Cancer，2002，2：48-58)。

针对上述各种肿瘤MDR机制，科学家们一直在寻找各种治疗MDR肿瘤的手段，其中关于肿瘤MDR逆转剂的研究最为广泛，目前有些逆转剂在临床上作为治疗手段，与抗肿瘤药物合用。逆转肿瘤细胞的多药耐药性从而使肿瘤细胞恢复对化疗药物的敏感性具有非常重要的临床应用价值。

由于在诸多耐药机制中，P-gp的过量表达引起抗肿瘤药物外排被，普遍认为是引起肿瘤MDR的主要机制，也是研究最多、对其了解较为深入的机制，因此，设计合成P-gp抑制剂，是众多研究者寻找逆转MDR药物的一个重要目标。许多化疗药物都为该膜蛋白的底物，如长春碱类、蒽环类、表鬼臼毒素类、紫杉烷类等，并且还能引起这些抗肿瘤药物的交叉耐药。正因如此，目前大多数肿瘤MDR的临床治疗都集中在使用P-gp抑制剂，如环孢素A、PSC-833等，但在大多数情况下效果却不很理想。一般认为，这些化合物在人体可耐受剂量下在体内不能达到有效的逆转浓度，而一旦加大剂量使其血药浓度达到体外试验中具有逆转活性的浓度时，就会产生严重的毒副作用，或者逆转剂与抗肿瘤药物合用时改变了抗肿瘤药物的药代动力学参数，从而产生不可预见的毒副作用。例如，本发明中作为阳性对照的维拉帕米，虽然在体外有很强的肿瘤耐药逆转活性，但是应用到体内却发现在未达到逆转耐药浓度时就产生了严重的心血管毒性，因而限制了其在临床上应用为多药耐药逆转剂。所以开发作用强且毒副作用小的多药耐药逆转剂仍然是肿瘤研究领域中的主要方向之一。

发明内容：

为了克服现有技术的不足，本发明的主要目的在于提供一种新的化合物及其衍生物；

本发明的另一目的在于提供一种本发明所述化合物的制备方法；

本发明的另一目的在于提供一种新的C-6、C-7及C-9位具有含氧取代基的紫杉烷类化合物及其组合物作为肿瘤多药耐药逆转剂的应用；

本发明一方面涉及药物组合物，其包括作为活性成分的通式(I)的化合物及其异构体及制药领域中常用的载体；