[发明专利]生松素化合物两种晶型和制备方法及在疾病治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生松素化合物的两种晶型和在生物利用度方面的差异和特点，含 有生松素两种晶型原料药的制备方法和两种晶型在药物制备中的组合物。此外， 本发明还涉及生松素晶型样品在治疗脑缺血性疾病中对神经血管单元的保护作用 的应用，以及在治疗各种疾病过程中由于晶型作用而提高生物体内血药浓度发挥 的治疗作用。

背景技术

生松素(化学名：5，7-dihydroxy-2-pheny1-4-chromanone，5，7-二羟基-2-苯基 -4-二氢色原酮；英文名：pinocembrin)属于黄酮类化合物，在自然界中广泛 存在，化学结构式如下：

具有左旋体、右旋体及外消旋体。

以前的药理实验表明其具有较强的抑菌、抗病毒、抗真菌活性。如 中国传统的保健食品蜂蜜中就富含生松素，经常食用蜜糖，不只对牙 齿无妨碍，还能在口腔内起到杀菌消毒的作用，可以缓解口腔溃疡， 并加速伤口愈合。中国专利CN1695608A“生松素在制备防治神经细胞损伤相 关疾病药物中的应用”^[1]公开了生松素化合物在制备预防或治疗脑缺血、脑缺血后 遗症、神经细胞损伤和功能改变等相关疾病的药物应用。

本发明药物活性不同于该专利在于生松素对脑缺血性疾病保护作用主要是通 过对神经血管单元的保护而发挥的，而生松素对神经血管单元的保护是其发挥治 疗作用的基础。

发明内容

此外，本发明还发现了生松素存在有α与β两种不同晶型固体物质并发明了 它们的制备方法，生松素两种晶型固体物质在生物体内的吸收存在显著差异，其 中β晶型吸收率大于α晶型，β晶型的吸收率可比α晶型提高2倍以上，在发挥药 物治疗作用中由于血药浓度的不同而产生生物活性作用差异。

本发明目的之一：是提供不含结晶水或其它有机溶剂的生松素固体α与β两种 晶型物质。

本发明目的之二：是提供生松素α与β两种晶型固体物质样品的制备工艺方法。

本发明目的之三：是提供含有生松素α晶型纯品、β晶型纯品、或由α晶型加 β晶型按不同比例配比混合而组成的固体药物组合物，包含片剂、胶囊、丸剂、针 剂、缓释制剂、控释制剂等不同的药物制剂形式。

本发明目的之四：是提供含有生松素α晶型、β晶型、α晶型+β晶型混合物 的固体晶型物质在发挥治疗作用过程中药物吸收的差异影响。

本发明目的之五：是生松素在治疗脑缺血性疾病中对神经血管单元的保护作用 的应用，以及在治疗各种疾病过程中由于晶型作用而提高生物体内血药浓度发挥 的治疗作用。

α晶型生松素样品的形态特征：

1.本发明获得的生松素α晶型样品在使用单晶X射线衍射结构分析时，其特 征表现为具有单斜晶系对称性，空间群为P2₁/c，晶胞参数值在， ，，α＝90°，β＝102.31°，γ＝90°的晶态物质。图1所示为分 子相对构型图，图2所示为分子立体结构投影图，图3所示为分子沿a轴方向的 晶胞堆积图。表1为原子坐标参数及等价温度因子，表2为成键原子的键长值， 表3为成键原子的键角值。由于B环上部分C原子呈取向无序状态，所以，其中 的C_2′，C_3′，C_5′，C_6′等4个原子分别占有2个位置，其占有率各为0.5。

式1 α晶型生松素样品的分子相对构型

表1 α晶型生松素样品的原子坐标参数(相对坐标)

表2 α晶型生松素样品的成键原子键长值

表3 α晶型生松素样品的成键原子键角值(°)

备注：在表2、表3中仅给出B环C_2′，C_3′，C_5′，C_6′原子的一个位置键长值和键角值

2.本发明的生松素α晶型固体物质，其特征在于当使用粉末(多晶)X射线 衍射分析时(CuK_α辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值()和衍 射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的 晶态固体物质(见表4，图4)：

表4 α晶型生松素样品的粉末X射线衍射特征峰值