[发明专利]盐酸多佐胺中间体新的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体制备领域，具体涉及一种(S)-6-甲基-2-磺酰氯基-5，6-二氢-4H-噻吩 [2，3b]硫代吡喃-4-羰基的新的制备工艺，该化合物可以用来制备治疗青光眼用药盐酸多佐胺。

技术背景

青光眼是一种由眼内压过高引起的眼球病变，如果不治疗可能会导致视力下降，甚至失 明。目前许多眼科专家都认为眼球压力过高是青光眼的早期症状。一般认为控制青光眼的起 病和发展是通过控制眼内压升高来完成治疗的。

盐酸多佐胺，中文名称为(4S，6S)-4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰 胺基-7，7-二氧盐酸盐，结构如下式：

盐酸多佐胺

其为一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物，是第一个获得FDA批准的局部眼用 碳酸酐酶抑制剂，有较强的降IOP作用。研究并优化其制备路线，有重要的意义。

目前公开完整的多佐胺合成的路线主要分为两类：

(一)不对称合成消旋体4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺基 -7，7-二氧，对消旋体进行拆分得到目标产物。

消旋体

R表示C₁～C₃的烷基，当R为-CH₃时，式2为所述化合物4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H- 噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺基-7，7-二氧

此类路线的最大缺点在于：中间体全为消旋体，拆分在最后进行，所述合成路线中为得 到目标对映体要多使用几倍的试剂和反应物来生成消旋体，最后把其对映异构体分离除去， 这样就导致终产品成本的大大提高。

(1)专利US4797413描述了如下的合成方法：

该法以2-巯基噻吩为起始原料，经过一系列非手性反应得到消旋化合物，色谱拆分得到 目标产物盐酸多佐胺。此方法的缺点除前述原料损耗大外，还在于：①起始原料2-巯基噻吩 不稳定，易氧化为二硫化物，从而导致了化合物V的产率较低；②从VII生成VII的产率非常低 约为35％，且步骤多，每步皆有损失，提高了单位产物的原料消耗，而且用到了昂贵的18- 冠醚-6，成本很高；③用柱色谱法分离最终的异构体，在工业化生产中，这种分离方法不够 简捷，经济。

(2)专利US2006142595描述的合成多佐胺的方法，如下所示：

此方法以价廉、易得、稳定的2-卤代噻吩为原料，经反应，制备出消旋的化合物，然后 经化学方法进行拆分，即将消旋体转化为它的酸式盐，然后再进行重结晶，得到目标产物盐 酸多佐胺。此方法的缺点除前述原料损耗大外，还在于：①以II为起始原料合成V’的一步， 采用传统合成方法，II先反应生成2-巯基噻吩的格式试剂，此格氏试剂与三乙胺成盐，酸化 为2-巯基噻吩，再与巴豆酸反应，此反应未经简化，操作繁琐，每步皆有损失，额外用到三乙 胺及盐酸试剂，致使此步成本提高；②从IX制备生成X为多步反应，每步反应的产物都要进 行分离纯化，增加了工艺的复杂，及原料的损失，提高了单位产物的原料消耗；③此工艺最 终一步，所述的化学拆分法得到终产物收率很低仅为8.53％。

鉴于此类反应的上述缺点，以不对称合成来制备多佐胺成为研究重点。

(二)中间体的手性合成

专利UP5157129描述了以下合成方法：

该方法以噻吩为原料，经反应生成2-巯基噻吩的盐，与手性化合物XI反应，得到中间体 VI，XII经不对称还原，活化及SN₂取代，得到目标产物。此路线虽然克服了非手性合成中原 料损失大的缺点，但是反应中所用手性原料需要额外合成得到，增加工艺的复杂性，提高成 本。

目前公开的除了完整路线中描述的合成多佐胺的中间体的方法外，还有如下几种中间体 的合成方法：

(一)US4968815公开了一种合成(S)-3-(2-巯基噻吩)丁酸的方法，使2-巯基噻吩的盐与手 性化合物S-β-丁内酯反应得到，具体如下：