[发明专利]预防与治疗自身免疫性疾病的物质

说明书

联邦资助研发的声明

本发明是由美国政府资助并在与美国国防部的National MedicalTechnology Testbed公司的合作协议(协议号DAMD-17-97-2-7016)下完成的，因此美国政府拥有本发明的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2002年8月6日在美国提交的临时申请第60/401,652号，题目为“抑制糖尿病的方法和物质”的权益，其内容在本发明公开中全部引用作为参考。

技术背景

自身免疫性疾病可造成较高的人类发病率和死亡率。这些疾病大约包括80种疾病，例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及多发性硬化症，有大约5％的美国人受到影响。I型糖尿病作为一种自身免疫性疾病，在儿童中是最常见的慢性疾病，其发病在全世界呈稳定的上升趋势。

一般而言，通过抗原提呈细胞(APC)对胰腺β细胞合成的自身抗原的展现来作为I型糖尿病发病的开始。该展现导致胰腺β细胞免疫系统的破坏，这种破坏多数由I型T辅助细胞(Th1)和细胞毒T淋巴细胞而引起并由此导致胰岛素产生能力的丧失。

I型糖尿病的许多预防性和治疗性手段是通过诱导免疫系统使致病的自身反应性淋巴细胞丧失、失活或抑制来防止β细胞的破坏，该手段例如给予单独传输自身抗原的疫苗、或给予作为免疫系统的直接作用因子的物质(例如细胞因子)。然而，目前使用的以DNA为基础的疫苗在预防所述的疾病中没有完全的作用，而且其中一些疫苗不但不能预防所述的疾病相反却与诱导或增强自身免疫反应有关。此外，细胞因子的使用可伴随较高的发病率。

因此，需要一种新的通过使用不伴随上述缺点的疫苗来预防、延迟患者的自身免疫性疾病发病或治疗所述疾病的方法。

此外，需要一种新的通过使用不伴随上述缺点的疫苗来预防、延迟患者的I型糖尿病的发病或治疗所述疾病的方法。

发明概述

根据一个实施方案，本发明提供预防、延迟患者的一种或多种自身免疫性疾病发病或治疗所述疾病的物质。

所述的物质包含多聚核苷酸构建体，所述构建体包含编码促凋亡蛋白BAX和编码一种或多种自身免疫性疾病自身抗原的多聚核苷酸序列。

根据另一个实施方案，本发明提供包含编码促凋亡蛋白BAX和编码一种或多种自身免疫性疾病自身抗原的多聚核苷酸序列的多聚核苷酸构建体的制备药物的用途，所述的药物用于预防、延迟一种或多种自身免疫性疾病的发病或治疗所述疾病。

根据另一个实施方案，本发明提供包含编码腺病毒蛋白E3-GP19k的多聚核苷酸序列的多聚核苷酸构建体在制备药物中的用途，所述的药物用于预防、延迟一种或多种自身免疫性疾病的发病或治疗所述疾病。

根据另一个实施方案，本发明提供包含编码ΔBCL-2的多聚核苷酸序列的多聚核苷酸构建体在制备药物中的用途，所述的药物用于预防、延迟一种或多种自身免疫性疾病的发病或治疗所述疾病。

在一个实施方案中，所述的药物制备成约0.5mg-约5mg的剂量单位。在另一个实施方案中，所述的药物制备成约1mg-约4mg的剂量单位。在另一个实施方案中，所述的药物制备成约2.5mg-约3mg的剂量单位。在另一个实施方案中，所述的药物制备成适合肌肉内给药的形式。在另一个实施方案中，所述的药物制备成适合静脉内给药的形式。

根据另一个实施方案，本发明提供预防、延迟患者的一种或多种自身免疫性疾病的发病或治疗所述疾病的方法。所述的方法包括选择容易发展为所述自身免疫性疾病、正发展为所述的自身免疫性疾病、或已经患有所述的自身免疫性疾病的患者；及给予所述的患者一种或多种剂量的包含编码促凋亡蛋白BAX和编码一种或多种自身免疫性疾病自身抗原的多聚核苷酸序列的多聚核苷酸构建体，或者给予包含编码所述的腺病毒蛋白E3-GP19k的多聚核苷酸序列的多聚核苷酸构建，或者给予包含编码所述的ΔBCL-2的多聚核苷酸序列的多聚核苷酸构建或者上述多聚核苷酸构建的组合。

在一个实施方案中，所述的自身免疫性疾病为I型糖尿病。在另一个实施方案中，选择所述的患者包括鉴定所述患者的抗胰岛素抗体或抗GAD自身抗体的存在或者抗胰岛素抗体和抗GAD自身抗体二者的同时存在。在另一个实施方案中，选择所述的患者包括鉴定所述患者渐增的高血糖症的存在。在另一个实施方案中，选择所述的患者包括鉴定所述患者的尿糖的存在。在另一个实施方案中，选择所述的患者包括鉴定所述患者的所述自身免疫性疾病的遗传性倾向的存在。