[发明专利]聚乙二醇化淫羊藿苷、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体地说是涉及一种中草药有效成分—淫羊藿苷的聚乙二醇化制备方法及其在制备心脑血管疾病药物中的应用。

背景技术

淫羊藿苷(icariin，ICA)是从中草药淫羊藿茎叶中提取的总黄酮的主要有效成分。ICA具有广泛的药理作用，如：调节免疫、抗肿瘤、抗衰老、保护心脑血管系统等作用(综述文章见：中成药，2005，27，719-721；中国药房，2005，16，952-954)。其中，抗心肌缺血是近年来人们较为关注的研究热点之一。ICA的水溶性很差，给药剂型通常为口服制剂。在口服过程中苷类化合物易被胃酸水解，其生物利用度有不同程度降低，这限制了它在临床的应用。聚乙二醇(PEG)是中性、无毒且具有独特理化性质和良好的生物相溶性的高分子聚合物，也是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。聚乙二醇化技术是一种改善药物溶解性及其在体内传输的有效方法，如美国FDA目前批准的聚乙二醇化治疗性蛋白有2种(Clin.Pharmacokinet.2001，40，539-551)；中国专利申请00109748.2报道了聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇前药的发明。为了发展更为高效的给药方法，将难溶性ICA制成溶于水的粉针剂，解决其给药过程中溶解性的问题，提高其生物利用度，我们制备了聚乙二醇化淫羊藿苷，并研究了其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以用于治疗心脑血管疾病的聚乙二醇化淫羊藿苷。

本发明是通过以下技术方案实现的：本发明所述的聚乙二醇化淫羊藿苷，其化学结构为如下通式I或II：

其中R＝Me或H

上述通式中，n＝10-450，所对应的聚乙二醇的分子量约为400-20000。

上述通式中丁二酸残基一端与聚乙二醇相连，另一端与淫羊藿苷分子中葡萄糖或鼠李糖环上的任一羟基相连。

上述通式中聚乙二醇与淫羊藿苷的摩尔比为1:1或1:2。

本发明还提供一种具有上述化学结构的聚乙二醇化淫羊藿苷化合物的制备方法，即：首先将mPEG(聚乙二醇单甲醚)或PEG活化，形成端基为羧基的mPEG或PEG化合物，然后在极性溶剂中使用缩合试剂将其与一个或两个淫羊藿苷分子通过酯键相连接，得到聚乙二醇化淫羊藿苷。以mPEG为起始原料，合成路线见图1。

本发明中所述的极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)等，优选为DMF。

本发明中所述的缩合试剂为N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等，优选为DCC。

图1聚乙二醇化淫羊藿苷合成路线

本发明测试了尾静脉注射给药对垂体后叶素所致大鼠实验性心肌缺血、线栓法致大鼠实验性脑缺血以及大鼠动静脉旁路血栓形成的影响。实验结果显示：本发明制备的聚乙二醇化淫羊藿苷可降低T波变化绝对值和心率变化百分率，表明其具有抗心肌缺血的作用；可明显改善脑缺血大鼠神经缺损症状，减少脑梗死范围，表明其具有脑保护作用；能明显降低动静脉旁路血栓的湿重和干重，表明其具有抗血栓形成作用。因此，聚乙二醇化淫羊藿苷尾静脉注射给药对垂体后叶素所致大鼠实验性心肌缺血及线栓法致大鼠实验性脑缺血有预防保护作用，并具有显著的抗血栓形成作用，可应用于制备治疗心血管疾病以及脑血管疾病的药物。

本发明针对淫羊藿苷水溶性差的问题，用不同分子量的聚乙二醇进行修饰，得到了水溶性良好的聚乙二醇化淫羊藿苷化合物，有效解决了淫羊藿苷应用于临床的一些关键问题。

具体实施方式

实施例1利用分子量为5000的聚乙二醇单甲醚制备聚乙二醇化淫羊藿苷ICA-mPEG5000。