[发明专利]聚(钾和钠的苯乙烯苯磺酸盐),其制备及其用途

说明书

本申请是2003年7月18日递交的申请号为03817383.2，发明名称为“聚(钾和钠的苯乙烯苯磺酸盐)，其制备及其用途”的分案申请。

相关申请

本申请要求得到于2002年6月22日提交的，第60/397,868号美国专利临时申请的权益。上述申请涉及的全部公开在此作为参考收入本篇。

本发明的背景

许多病原体产生毒素都是有害的，并且，在某些情况下，对宿主生命体来说，是致命的。由病原体产生的毒素一般可以被分为两种常规类型：外毒素和内毒素。外毒素一般是由病原体分泌的蛋白质或者是多肽。内毒素是在革兰阴性细菌的细胞壁的外层发现的脂多糖或者是脂蛋白。

每一个类型的毒素都伴随一些症状。内毒素可以引起发热、腹泻、呕吐，并且引起淋巴细胞、白细胞和血小板数量的减少。外毒素可引起溶血、败血症性休克、白细胞受破坏、呕吐、麻痹和腹泻。一些类别的外毒素，如肠毒素，作用于小肠，并引起大量的液体分泌物进入肠的内腔，导致腹泻。肠毒素是由如clostridium difficile，产气荚膜梭状芽孢杆菌，clostridium sordelli，金黄色葡萄球菌，Bacillus Cereus，霍乱弧菌，大肠杆菌和肠炎沙门菌在内的细菌产生的。

Clostridium difficile已经成为在医院和长期治疗的公共机构中的最普通的医院获得性有机体之一。这种有机体典型地感染那些正常肠道微生物区系已经被广谱抗生素的给药所扰乱的患者。与感染有关的腹泻和结肠炎表现出严重的内科和外科的并发症，导致发病率和死亡率的增长，并且平均延长医院停留时间将近三周。这对于老年人和极其有可能受到上述传染病感染的有严重的背景性疾病的患者来说尤其准确。

现在，许多对于例如C.difficile有关性腹泻的抗菌素有关性腹泻(AAD)的治疗方法都是不适当的。这样的治疗包括停止引起AAD症状的抗生素，并且使得正常的结肠菌群尽可能快速地恢复。然而，在大部份的情形下，这样还是不够，并且还有另一种抗生素，例如甲硝基羟乙唑或万古霉素，也被用来杀灭细菌。这些抗生素都有重大的缺陷，例如高比率的AAD复发率和对多种药物具有耐抗性的肠道球菌和葡萄球菌的潜在选择性。

更加有前途的治疗方法影响由肠毒素，例如C.difficile毒素A和B，所引起的肠道内部的损伤或者炎症。由C.difficile毒素产生的毒素损害黏膜，并且是造成结肠炎炎症的病原学的媒介。治疗方法包括使用阴性受控的聚合物来抑制由细菌产生的肠毒素，正如美国专利第6,270,755号，第6,290,946号，第6,419,914号，第6,517,826号和第6,517,827号中所描述的，全部的内容在此参考收入本篇。

病人经历腹泻都易受显著的电解质损失的影响，引起进一步的发病。治疗剂，例如阴离子聚合物，并不存在进一步的耗尽钾和其它电解质的可能性，对于患者人群来说是令人满意的。因此，在向患者给药的时候，增加生理学上钾和钠中性的阴性受控的聚合物，和/或增加其钾的含量是针对希望得到的效果已经预先选择好的和/或有利的生理学上的效果的阴性受控的聚合物，是有利的。这样的聚合物治疗剂将会由于该聚合物的给药而阻止钾和钠的进一步损失或者有其他所需的效果。

本发明的概要

现在已经发现包括苯乙烯钠和苯乙烯磺酸钾的重复单元的聚苯乙烯磺酸盐的无规共聚物在向患者给药的时候是生理学上的钾和钠中性的。另外还发现聚苯乙烯磺酸盐的无规共聚物能够抑制细菌的毒素，如肠毒素，从而治疗抗菌素有关性腹泻(以下简称″AAD″)。

在一个具体实施方案中，本发明的提供的是聚苯乙烯磺酸盐共聚物，优选的是无规共聚物，或者是包括聚苯乙烯磺酸盐共聚物的药物组合物，其中该共聚物包括由结构式(I)所表达的重复单元：

和由结构式(II)所表达的重复单元：

在另一个具体实施方案中，本发明的提供的是聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钾的混合物或者是包括聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钾的混合物的药物组合物。该混合物可以是聚苯乙烯磺酸钾和聚苯乙烯磺酸钠的粉末，浆液，悬浮液或者是溶液。