[发明专利]VEGF受体融合蛋白在制备治疗与血管生成有关的疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一系列能有效抑制血管生成(angiogenesis)的蛋白质，具体地说，VEGF受体融合蛋白FP1-FP8在制备治疗与血管生成有关的疾病中的应用，所述与血管生成有关的疾病包括自身免疫疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化症、血管炎、全身性硬化症和其它由血管生成引发的疾病如血管生成引起的支气管哮喘，肥胖症，鼻息肉，鼻炎，肝硬化，子宫内膜异位，子宫出血，疣，伤疤，卵巢囊肿等。

背景技术

血管生成是指从已经存在的血管生长出新的血管的过程。成人体内的血管绝大多数处于静止状态，血管生成只见于少数病理或生理状态，例如肿瘤，糖尿病人的病变视网膜，关节炎，贫血器官，增生期子宫内膜等。在肿瘤的发生过程中，血管生成对肿瘤的快速生长起到关键的作用(Hanallan and Folkman(1996)Cell，86：353-364.)。动物肿瘤模型的研究和人体临床试验已经证明，抑制肿瘤内新生血管的形成可以有效地阻止肿瘤的生长和发展，从而延长病人的生命。血管生成受到多种生物活性物质的调节和控制。主导血管生成过程的主要细胞是构成血管壁最内层的血管内皮细胞。多种生长因子能与血管内皮细胞表面相应的受体结合，经细胞内的信号传递系统调节血管内皮细胞的活动，从而调控血管的生成。

在各种生长因子中，血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)是调节血管生成的最重要因子(Ferrara(2002)Nat Rev Cancer，10：795-803.Ferrara(2002)Semin Oncol，29(6sumppl)：10-14)。血管内皮细胞生长因子可由多种细胞分泌。内皮细胞生长因子通过与相应的受体(vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR)结合而起作用。与VEGF相结合的受体主要有两种：VEGFR1(Flt-1)和VEGFR2(KDR)。在分子结构上，这两种受体均由三个不同的功能区组成。第一个功能区是位于细胞之外的细胞外部分。它由七个免疫球蛋白样区域(d1-d7)组成。这一部分对VEGF具有特异亲和性，是VEGF与受体相结合的关键部位。第二个功能区是由疏水性氨基酸组成的跨细胞膜部分。第三个功能区是细胞内部分，其中包括酪氨酸激酶基团。在受体被VEGF激活后，酪氨酸激酶基团发生磷酸化，从而启动细胞内部的信号传递系统，最终造成内皮细胞的功能变化，导致血管生成。VEGFR1(Flt-1)和VEGFR2(KDR)主要分布于血管内皮细胞。因此，VEGF对于血管内皮细胞具有高度专一性的调节作用。VEGF具有促进内皮细胞分裂，引导内皮细胞迁移，抑制细胞调亡，和诱导血管形态发生等功能，是血管生成的高效诱导剂。

自身免疫是指在长期感染、物理或化学因素刺激下集体的免疫系统针对自身抗原发生免疫应答，形成自身抗体或自身致敏性淋巴细胞，所导致的免疫病理过程。只有自身免疫达到一定强度以致破坏机体正常组织或引起生理功能紊乱，并有相应临床表现时才发展为自身免疫疾病。

自身免疫疾病包括、但不限于类风湿，红斑狼疮，干燥综合征，类风湿性关节炎，硬皮病，皮肌炎，多肌炎(多发性肌炎)，结节性多动脉炎，成人斯帝尔(still)，嗜酸性筋膜炎，白塞氏病(白塞氏综合症)，脂膜炎，红皮病，肺间质纤维化，Wegener肉芽肿病，慢性淋巴性甲状腺炎，甲状腺功能亢进，原发性甲状腺机能减退，甲状旁腺功能减退症，甲状腺炎如自身免疫甲状腺炎，慢性甲状腺炎，亚急性的甲状腺炎，特发性甲状腺机能减退，艾迪生病：肾上腺皮质功能衰竭症，格雷夫症，突眼性甲状腺肿，多腺体综合征如自身免疫多腺体综合征等，胰岛素依赖型糖尿病，重症肌无力，慢性溃疡性结肠炎，恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎，肺出血肾炎综合征，寻常天皰疮，类天皰疮，原发性胆汁性肝硬变，多发性脑脊髓硬化症，急性特发性多神经炎，特发性血小板减少性紫癜，脱髓鞘疾病，慢性淋巴细胞性甲状腺炎，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性睾丸炎，结节性多动脉炎，萎缩性胃炎，溃疡性结肠炎，自身免疫性溶血性贫血等等。

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性系统性自身免疫疾病，该病发病率高，致残性强，危害大。目前RA病因不明，尚缺乏有效的治疗方法，但如不及时治疗，则严重影响患者的关节功能和生活质量(Malemud CJ(2006)Clin Chim Acta，10-19)。

现在治疗RA的方法主要包括物理治疗，药物治疗和手术治疗。