[发明专利]含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

头孢克肟(cefixime)为第三代口服头孢菌素，是一种重要的抗生素，化学名：(6R，7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(羧甲氧基)亚胺〕乙酰基〕氨基}-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕-2-辛烯-2-羧酸，分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂，分子量：453.44。该药由Fujisawa药品工业株式会社开发上市，商品名Cefspan，目前头孢克肟已成为市场占有率居首位的口服头孢菌素，美国、英国、日本及欧洲药典均收载了本品，目前已在80多个国家得到广泛的临床使用。

头孢克肟抗菌谱广而作用强、有效浓度持续时间长，具有对β-内酰胺酶稳定、体内分布广等特点，用于泌尿系统炎症、胆道系统炎症、淋病、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎等疾病的治疗(李家泰，侯芳，赵彩云等，头孢妥仑酯与头孢克肟双盲双模拟随机对照细菌性感染多中心临床试验。中国临床药理学杂志，1998，15(1)：1-8)，是国际上销量仅次于阿莫西林的β-内酰胺类抗菌药物，为世界卫生组织推荐淋病首选治疗药物。头孢克肟口服常用剂量是，成人和体重30公斤以上的儿童一次50～100mg，一日2次。头孢克肟具有多种口服释药技术特征，目前国内已开发并获准上市6种剂型，分别是胶囊、片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片剂。该药不但可用于成年患者，而且其小剂量药物也是专为儿童设计推出的抗生素药物。本品对葡萄菌抗菌作用差，对铜绿假单胞茵、肠杆菌属、脆弱拟杆菌、梭菌属等无抗菌作用。以原形药物从尿中排泄，肾功能不良者应减量应用。

环糊精(cyclodextrin，CD)系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶酶解环合后得到的由6～15个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖天然产物，常见的为α-、β-和γ-CD，分别含有6、7、8个葡萄糖分子。β-环糊精是由7个葡萄糖分子以糖甙键连接构成的截头圆锥形体，具有“内疏水，外亲水”的特殊分子结构。其特殊结构使得CD能与多种空间尺寸适合的有机小分子形成主客分子弱作用的超分子体(包合物)，从而改善了有机小分子的部分理化性质，目前已广泛应用于改善药物的理化性能，降低药物副作用等方面。目前已被证明能够用于注射的环糊精及其衍生物有α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精3种(Expert Opin Drug Deliv，2005Mar；2(2)：335-51)。口服用环糊精及其衍生物有β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精等。目前我们研制开发的羟丙基-磺丁基-β-环糊精(HP-SBE-β-环糊精)是以羟丙基和磺丁基混合取代的新型环糊精衍生物(CN 1800221A)，该产品具有优良的性能，初步实验证明具有很高的安全性即可口服也可用于注射给药。

现阶段有关头孢克肟给药技术的研究主要集中于口服片剂与胶囊剂等技术，但普遍存在口服生物利用度不高、日用药量大等问题，尤其不适于临床中肾病(肾功能低下或不全)炎症患者的用药。本发明研究表明：环糊精包合技术用于头孢克肟制剂，不仅有利于改善药物水溶性(最大增溶倍数达到33倍，头孢克肟在水中的溶解度由1.08mg/mL增加到约41mg/mL)，增加药物的稳定性，而且对酸解稳定性的增加尤其有利于提高口服药物的生物利用度。更为重要的是，头孢克肟包合物能够显著提高头孢克肟活性，这为头孢克肟低剂量新型制剂的开发和注射剂型的研制奠定了基础。目前关于环糊精用于头孢克肟制剂制备的研究还未见报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供头孢克肟环糊精包合物的药物组合物，采用环糊精将头孢克肟进行包合，可得到主药稳定性良好的包合物，由该包合物获得的药物组合物可提高头孢克肟的溶解度、增加稳定性、降低副作用，获得具有临床应用价值的头孢克肟新制剂。

本发明的目的之二是提供上述药物组合物的制备方法。

本发明的药物组合物，是通过加入环糊精及任选的其他药用辅料，从而达到进一步改善头孢克肟药剂学性质和方便临床应用的要求。

为了实现上述目的，本发明提供了含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：

a)头孢克肟，和

b)药学可接受的环糊精。

所述的药学可接受的环糊精选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。更进一步优选为羟丙基-磺丁基-β-环糊精。