[发明专利]6位芳氧甲基或芳硫甲基取代的4－羟基吡喃酮类化合物，制备方法及用途

说明书

本发明涉及6位被芳氧甲基取代的4-羟基吡喃酮类新化合物和6位被芳硫甲基取代的4-羟基吡喃酮类新化合物；本发明也涉及这些新化合物的制备方法及生产方法；本发明还涉及这些新化合物在制造抗病毒药物上的用途。

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的全球流行性疾病，随着对HIV病毒学和分子生物学等方面的研究发现，HIV-1蛋白酶是HIV基因组在复制过程中的关键酶之一。HIV-1蛋白酶是天冬氨酸属蛋白水解酶，是由两条肽链组成的同质二聚体，具有C2对称轴。其活性中心位于两条肽链之间，由两个富含甘氨酸的β发卡结构和两个天冬氨酸-苏氨酸-甘氨酸片段组成。HIV-1蛋白酶通过分割前体蛋白而赋予HIV-1感染活性，而抑制了HIV-1蛋白酶的活性或将此酶的活性降低到极低的水平，产生的子代病毒便不具传染性，从而阻止了病毒的进一步感染。因此针对HIV-1蛋白酶来设计抗艾滋病药物成为最近几年研究的一个热点。

6位被取代的4-羟基吡喃酮类化合物是最近研究比较热门的一类HIV蛋白酶抑制剂。其中Tipranavir(PNU-140690)由于其具有高效，低毒和高生物利用度的特性，有希望成为新一代的抗艾滋病药物(Turner，S.R.，et al，J.Med.Chem1998，41，3467)，而6位被芳氧甲基或芳硫甲基取代的4-羟基吡喃酮类化合物在国内外的研究中还处于空白。

因此，我们以6位被芳氧甲基或芳硫甲基取代的4-羟基吡喃酮类小分子化合物与HIV-1蛋白酶相互作用的分子识别以及以AutoDock3.0的分子对接为依据设计并合成了一系列化合物，并就其对HIV病毒复制的抑制作用进行评价，结果表明该类化合物具有较明显的抗HIV体外复制的作用。

本发明更确切地涉及式(I)的化合物：

                             式(I)

其中：

A为O原子或S原子。

R₁代表芳基。

R₂代表氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基-(C₁-C₆)烷基，后者的烷基部分可以是直链或支链的。

R_a、R_b代表氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、烷氧基、卤素，R_a、R_b代表的基团可以相同也可以不同。

R_c代表氢原子、羟基、羟基(C₁-C₆)烷基、氨基、氨基(C₁-C₆)烷基、烷氧基，各基团的烷基部分可以是直链或支链的。

本专利包括以上所代表的化合物。

——“芳基”被理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢茚基，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基，直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、氨基、直链或支链氨基(C₁-C₆)烷基；--其中各烷氧基部分可以是直链或支链的--，直链或支链(C₁-C₆)酰基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基羰基，直链或支链(C₁-C₆)烷基氨基羰基和氧代。

——“杂环”被理解为饱和或不饱和的单-或二-环基团，具有芳族和非芳族特征，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环被理解为可以任选的被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、硝基、氧代和氨基(任意被一个或两个直链或支链(C₁-C₆)烷基取代)。