[发明专利]改进的分离

说明书

本分案申请是基于申请号为03809335.9，申请日为2003年4月4 日，发明名称为“改进的分离”的中国专利申请的分案申请。

本发明涉及从全血或体液中除去成分的改进。更具体地，本发明涉 及一种方法，其中能够使血液或体液经过刚性并整合的分离基质而不会 被其排阻。

炎性过程，如脓毒症，是导致人类发病率和死亡率的主要原因。据 估计，每年仅在美国就发生400000～500000例脓毒症，导致100000～ 175000人死亡。在德国，已有报道显示在加强监护病房内患者的脓毒 症发生率已高达19％。脓毒症也已成为加强监护病房内非外伤性疾病患 者的主要致死原因。尽管在过去的几十年中对严重感染的治疗已取得较 大进展，但脓毒症的发病率和致死率仍持续上升。

根据感染生物体的类型将脓毒症分为三个主要类型。革兰阴性的脓 毒症最为常见。这些感染的大多数是由大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和绿 脓假单胞菌引起的。革兰阳性病原体，如葡萄球菌和链球菌，是导致脓 毒症的第二位主要的因素。第三位主要的类型包括真菌。真菌性感染占 脓毒症病例相对小的百分比，但其能导致高死亡率。

脓毒症中已被很好确定的机制涉及革兰阴性菌的毒性成分，即脂多 糖细胞壁结构(LPS，内毒素)，其由脂肪酸基、磷酸基和糖链组成。

已经鉴定了针对内毒素的某些宿主反应，如局部产生的细胞因子的 释放。然而，在强烈刺激的情况下，其从外周血溢出并产生潜在有害效 应，如诱导器官功能障碍。

感染性休克的关键性介质是由单核细胞和巨噬细胞释放的肿瘤坏 死因子(TNF-α)、白介素1(IL-1)和白介素17(IL-17)。它们协 同作用产生能导致循环崩溃和多器官衰竭的生理学变化的级联反应。高 浓度的TNF-α确实可以模拟脓毒症的症状和结局。

正常情况下，内毒素被保持在肠腔中。例如，心肺转流术期间内脏 缺血或氧化障碍(dysoxia)的存在导致粘膜屏障瓦解以及内毒素从肠 腔至门脉循环的易位(即内毒素从肠至循环系统的转运)。

多种类型的抗生素被广泛用于预防和治疗感染。然而，在不同的细 菌种类中已经发展出了对很多常用抗生素的抗生素抗性。这对于医院驻 留菌丛是尤为确切，医院中生物体处于持续选择压力下从而发展出抗 性。此外，在医院中高密度的潜在感染患者和医务人员-至-医务人员和 医务人员-至-患者的接触范围均有利于抗生素耐药生物体的播散。所使 用的抗生素对施药者来说是最经济，最安全和简便的，而其可能不具有 抑制特定感染的足够广的抗菌谱。由于抗生素能导致变态反应、与其它 要药物交叉作用和导致对主要器官(例如肝，肾)的直接损害，而具有 不同程度的毒性。很多抗生素还改变了正常肠内菌丛，这会导致腹泻和 营养吸收不良。

已知某些抗生素能够中和内毒素的作用，如多粘菌素B。该抗生素 结合内毒素的脂质A部分并中和其活性。由于其毒性，故多粘菌素未能 常规使用。其只能被给予处于持续监护且肾功能的监测下的患者。

此外，为了克服抗细菌成分的主动免疫接种的某些固有局限，已经 将多种技术用于制备内毒素结合抗体。通过用细菌免疫人类已经制备了 大量抗体。为了发展治疗性抗体的更稳固的制品，已经开发了数目众多 的LPS-反应性单克隆抗体。不幸的是，临床研究并未得出有益结果。然 而，应注意到这些试验是在脓毒症症状开始后对人体实施的。已得到广 泛确信的是抗内毒素抗体治疗，在脓毒症后实施的，可产生较少有益作 用，因为这些抗体不能逆转由内毒素启动的炎性级联反应。

在JP06022633中，描述了抗脂质抗体的吸附剂，其包括固定在水 -不溶性多孔材料上的具有阴离子官能团的化合物。该多孔材料可以是 琼脂糖，纤维素，葡聚糖，聚丙烯酰胺，玻璃，硅胶，或苯乙烯-二乙 烯基苯共聚物所制备的刚性聚合物，且将该多孔材料作为分离颗粒床填 充在分离装置中。

在从血液中除去成分的尝试中，制备了不同的吸附材料。WO 01/23413中公开了包含固定在固相支持介质上的配体的内毒素清除吸 附剂。优选的支持介质是珠子的形式。当填充在分离装置中时，固相支 持介质的多孔性足以允许血细胞在珠子间通过。