[发明专利]固体口服剂型药物

说明书

本申请是申请日为2003年12月11日，申请号为200380106248.6，名称为“固体口服剂型药物”的发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及口服形式的固体药物，用于治疗排尿困难。更具体地，本发明涉及用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物，它包含二氢吲哚化合物作为活性成分，该化合物具有α₁-肾上腺素受体(以下称“α₁-AR”)阻断活性，可用化学式(I)表示(以下称“KMD-3213”)： 

还涉及其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解80％的时间不超过60分钟。 

本发明还涉及用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物，所述药物包含1)KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，2)至少一种选自α₁-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除KMD-3213以外的抗菌剂作为活性成分，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85％的时间不超过60分钟。 

本发明还涉及固体口服剂型药物和试剂盒，它们包括： 

1)治疗排尿困难的药物，它包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分，根据日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下，它们在溶出试验中溶解85％的时间不超过60分钟； 

2)包含至少一种选自α₁-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱能剂、消炎剂和除KMD-3213以外的抗菌剂的药物作为活性成分。

当根据溶出试验、日本药典方法2(桨法)，在用水作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下测试本发明用于治疗排尿困难的固体口服剂型药物的溶解性质时，所述药物溶解85％的时间(以下称“T85％”)所述不超过60分钟。更优选的是，当根据日本药典方法2(桨法)，在用日本药典分解试验中调节的第一流体(以下称“第一流体”)作为试验介质且桨速度为50rpm的条件下测定时，本药物的T85％不超过60分钟。更加优选的是，当根据日本药典方法2(桨法)，在采用水或第一流体的条件下测定时，本药物的T85％不超过30分钟，最优选不超过15分钟。 

本发明溶出试验中所用第一流体是指在日本药典分解试验中调节的第一流体，其中第一流体是这样制备的：在7.0mL盐酸和水中加入2.0g氯化钠，制成1000mL试验介质。 

发明背景 

众所周知，在本发明治疗排尿困难的固体口服剂型药物中作为活性成分的KMD-3213对尿道平滑肌的收缩具有选择性抑制活性，是作为治疗排尿困难的药物极有用的化合物，而不会引起强烈的低血压作用或直立性低血压。 

关于包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分的药用组合物，迄今已经知道下列文献。 

在专利文献1中，公开了二氢吲哚化合物包括KMD-3213，阐述了作为口服固体制剂的若干剂型。其中还作为概述报道了这种剂型可根据传统配制程序通过配制二氢吲哚化合物来制备。但是，专利文献1没有公开包含KMD-3213作为活性成分的具体制剂。 

在专利文献2中，公开了以包含α₁-AR阻断剂的KMD-3213作为活性成分、可用于治疗下泌尿道疾病的药物，阐述了作为口服固体制剂的若干剂型。还报道了这种剂型可根据传统配制程序用普通药物添加剂来制备。但是，专利文献l没有公开包含KMD-3213作为活性成分的具体药物组合物。 

KMD-3213在光照下相对不稳定。混合几种药物添加剂和KMD-3213，导致不相容性，且产生降解产物。例如，KMD-3213与最常用作填充剂的乳糖之间的相容性不好，用乳糖作填充剂会产生不需要的溶解性质，并且片剂的硬度不满意。此外，KMD-3213具有强的粘性，在制备片剂或胶囊剂时，不可避免地使用润滑剂。反之，加入这种润滑剂引起溶解时间延迟的问题。因此，实践 中极难用传统配制方法制备有用的固体口服剂型药物，它包含KMD-3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物作为活性成分。