[发明专利]泰诺福韦生产工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种用于艾滋病治疗领域药物泰诺福韦的生产工艺。

背景技术：

近年来随着艾滋病的不断蔓延，现在已经成为世界性流行病，成为与癌症并列的人类健康的头号杀手。泰诺福韦是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性也已被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。同时，由于泰诺福韦在抗病毒治疗领域的突出效果，除了将其应用于抗艾滋病治疗外，其用于抗乙肝病毒治疗的报道也不断见诸国外医学杂志。

在现在技术中，生产泰诺福韦的工艺是先制得两个片段，然后合成两个中间体，最终制得泰诺福韦，在片段一生产过程中常采用光气或者碳酸二甲酯作为缩合试剂，但光气属高毒类，系窒息性毒气，毒性比氯气大10倍。而使用碳酸二甲酯反应效果差，收率极低。在片段二生产过程中采用对甲苯磺酰氯作为离去基团，由于对甲苯磺酰氯价格昂贵使得成本偏高，而在中间体2的生产过程中，使用易燃易爆的叔丁醇锂带来了生产上的安全隐患。

发明内容：

本发明的目的就是提供一种泰诺福韦的生产工艺。该工艺克服了已有技术中原料成本高、事故隐患大的不足。

本发明采用的技术方案如下：

泰诺福韦的结构式如下：

本发明的工艺是采用腺嘌呤为原料，先制得两个片段，然后合成两个重要中间体，最终制得泰诺福韦。

所述制得片段一的反应式如下：

所述制得片段二的反应式如下：

所述制得中间体1的反应式如下：

所述制得中间体2的反应式如下：

其具体步骤如下：

制作片段一的工艺：在一定容量的反应器中加入1，2-丙二醇、固体三关气、二氯乙烷，在搅拌下加热升温至80-85℃回流反应8小时，待反应完毕，在80-85℃常压蒸镏然后改减压蒸镏，条件130℃，10mmHg，即可得到无色透明油状物。

制作片段二的工艺：在一定容量的反应器中加入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺在甲苯中及氮气保护下加热升温至90℃，搅拌反应2小时，后升温至120℃回流2小时，反应完毕冷却至0℃，加入对甲苯磺酰氯然后在5℃下缓慢加入三乙胺，同时保持温度10℃以下，加料完毕在室温下搅拌过夜。过滤除去固体，用甲苯洗涤，洗涤液和滤液用水洗涤，静置分层，弃去下层的水层，上层有机相在50℃脱溶即得到60-70％产率的片段二化合物，纯度为85-95％。

制作中间体1的工艺：在一定容量的反应器中加入腺嘌呤、氢氧化钠、片段1、溶剂N，N-二甲基甲酰胺在氮气保护下加热升温至130℃，搅拌反应18-30小时，把所得的混合物冷却到25℃，此时该中间体1会沉淀出来。

制作中间体2的工艺：在一定容量的反应器中加入中间体1、氢氧化钠水溶液、片段2保持温度在32℃下搅拌反应2-3小时，反应完全后使混合物冷却到25℃然后加入冰醋酸，所得混合物在80℃，29mmHg真空下真空浓缩，残留物冷却到50℃加入水，用水冲洗反应物，溶液用二氯甲烷连续萃取12-48小时，其中在大约5小时和10小时的连续萃取后定期向水相中加入冰醋酸。待萃取完成，将合并的二氯甲烷在80℃真空下浓缩，得到粘稠的橙色油状化合物即中间体2，产率为40-45％，纯度60-65％。

制作泰诺福韦的生产工艺：在一定容量的反应器加入溴代三甲基甲硅烷、中间体2、乙腈加热升温至60-75℃，搅拌下回流2-4小时，反应完毕先在常压下蒸镏脱溶，然后在70℃真空(24-27mmHg)下蒸镏除去挥发物。然后将反应器冷却到20℃，向残留物中加入水(加水时会放热故保持温度50℃以下)。将混合物冷却到20℃，在搅拌下用二氯甲烷洗涤大约30分钟，分离出的水相通过1μm的筒式过滤器过滤，用水稀释，加热到35-50℃用氢氧化钠水溶液调PH值到大约3.2，把溶液冷却到大约0-10℃这期间会有沉淀物开始产生，在该温度范围内缓慢搅拌至少3小时。然后过滤收集固体，依次用冷水和丙酮洗涤，得到粗的PMPA湿固体，纯度97％，然后将PMPA湿固体进行干燥纯化即制得最终产品泰诺福韦。