[发明专利]一种制备醋酸去氨加压素的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备醋酸去氨加压素的固相合成方法。

背景技术

目前所使用的去氨加压素，与天然激素精氨酸加压素的结构类似，由于对半胱氨酸作脱氨基处理和以D-精氨酸取代L-精氨酸后，使临床剂量的去氨加压素的作用时间延长，而不产生加压的副作用，同时可避免因使用第VIII因子制剂而导致人类免疫缺陷病毒(HIV)及肝炎病毒感染的危险。但现有的液相合成工艺操作复杂，不利于工业生产，应用价值不高，影响了推广。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种制备醋酸去氨加压素的固相合成方法，利用固相法合成线性去氨加压素，通过固相氧化得到去氨加压素。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案包括以下步骤：

1)由Fmoc-Gly-OH(N-芴甲氧羰基保护甘氨酸)和合适替代度的SieberAmide(塞伯酰胺)树脂出发，得到替代度在某一范围内的Fmoc-Gly-SieberAmide(N-芴甲氧羰基保护甘氨酰塞伯酰胺)树脂；

2)将Fmoc-Gly-Sieber Amide树脂采用逐一偶联的方式合成得到线性去氨加压素-Sieber Amide树脂；

3)采用固相氧化合成去氨加压素-Sieber Amide树脂；

4)最后对去氨加压素-Sieber Amide树脂进行裂解，得到的粗肽经过高压液相纯化、冻干得到醋酸去氨加压素。

其中，如下面的反应方程式所示，所述保护的Fmoc-Gly-Sieber Amide树脂，是Fmoc-Gly-OH与合适替代度的Sieber Amide树脂在DICPDI(二异丙基碳二亚胺)和HOBt(1-羟基苯并三氮唑)的作用下生成的。

所述线性去氨加压素-Sieber Amide树脂是由Fmoc-Gly-Sieber Amide树脂采用逐一偶联的方式合成得到。

所述氧化去氨加压素-Sieber Amide树脂是由线性去氨加压素-SieberAmide树脂经过固相氧化得到。

所述醋酸去氨加压素是通过对去氨加压素-Sieber Amide树脂进行裂解，得到的粗肽经过高压液相纯化、冻干得到。

其中：

Fmoc-Gly-OH代表：N-芴甲氧羰基甘氨酸；

Fmoc-D-Arg(R6)-OH代表：N-芴甲氧羰基-N’-R₆基-D-精氨酸；

DICPDI代表：二异丙基碳二亚胺；

HOBt代表：1-羟基苯并三氮唑；

TBTU代表：O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯；

TFA代表：三氟乙酸；

DMAP代表：4-二甲氨基吡啶；

DMF代表：N，N-二甲基甲酰胺

DCM代表：二氯甲烷

Acm代表：乙酰胺甲基

Trt代表：三苯甲基

OtBu代表：叔丁醚基

Pbf代表：2，2，4，6，7-五甲基二羟苯并呋喃-5-磺酰基

Pmc代表：2，2，5，7，8-五甲基二羟苯并吡喃-6-磺酰基

Mtr代表：4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基

Boc代表：叔丁氧羰基

R₁代表Acm或Trt；R₂代表OtBu；R₃代表Trt；R₄代表Trt；R₅代表Acm或Trt；R₆代表Pmc或Mtr或Pbf或(Boc)₂。

如反应方程式所描述的工艺采用较高替代度的树脂，偶联采用低用量的投料比合成线性去氨加压素肽树脂，利用较方便的固相氧化，经过裂解得到了较高纯度的粗肽。

本发明的优点在于具有反应操作简单、后处理容易、原料投入少、成本低、收率高等特点，18步反应的总产出率可达50％，具有大的经济和社会效益，经济实用，在多肽药物设计合成领域具有广泛的应用前景，利于推广。

具体实施方式

下面以实施例对本发明做进一步详细说明：

(注：本说明书的英文名词再次出现时，不再打印括号内的中文)。

实施例1、Fmoc-Gly-Sieber Amide树脂的制备