[发明专利]盐酸安非他酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗抑郁症药物的合成方法，尤其涉及一种盐酸安非他酮的的合成方法。

背景技术

盐酸安非他酮(Bupropion hydrochloride)是一种用于治疗抑郁症的药物，由葛兰素威康公司开发，其化学名为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐。盐酸安非他酮的制备方法文献报道较多，现有技术中的合成方法有：

湖南大学化学化工学院的陈科等(《中国药物化学杂质》2003年第13卷第5期)公开了盐酸安非他酮的合成方法，该方法采用氯化铜高选择性氯化3-氯苯丙酮得2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮，再经叔丁胺胺化、盐酸-异丙醇酸化成盐制得盐酸安非他酮。该方法虽然选择性高，操作简便，但是用氯化铜氯化后废液处理成本高，环保压力大，从而抑制了工业化生产。

由夏闽等研究的盐酸安非他酮的制备是以间氯苯基丙酮为原料，经溴代，N-烃基化反应得盐酸安非他酮。在溴化反应中采用新型溴试剂溴代吡咯烷酮，避免了直接溴代，溴代产率有所提高，在N-烃基化反应中使用聚乙二醇作相转移剂，得到高产率产物。但通过该方法制备的安非他酮生产成本高，溴化试剂难得，不适合工业化大生产。

由徐自奥等在《安徽大学学报》上发表了以间氯苯甲酰氯为原料，经酰化、格氏反应、溴化和N-烃基化反应得盐酸安非他酮的方法，虽然该工艺操作简便，总收率较高，但原料间氯苯甲酰氯易水解，原料质量难以保证，从而影响产品收率和品质，不利于工业化生产。

美国专利US3819706公开了安非他酮的化合物专利，同时介绍了采用间氯苯腈为起始原料通过格氏、溴化和叔丁胺反应得到目标产物。该方法由于格氏反应的操作过程中无水要求高，溴化难以控制，导致反应过程中副产物多而且在后处理过程中不易除去，从而影响收率，同时该方法由于使用了毒性较大的氯甲烷，在操作过程中危险性大，因此不利于商业化生产。

美国专利US3885046公开了以间氯苯腈为起始原料经格氏、溴化以及和叔丁胺反应制备安非他酮，该方法溴化反应速率缓慢，溴化物和叔丁胺反应由于空间位阻较大而不易取代，使得其反应周期长，反应条件要求高，不适合大规模生产。

专利WO2004024674公开了间氯苯丙酮在叔丁胺存在下进行溴化得到安非他酮自由碱，再跟盐酸反应得到盐酸安非他酮。该方法由于溴化反应中叔丁胺即作为溶剂又是反应物，增加了副反应的发生，同时增加了生产成本，不利于商业化生产。

David L.Musso发表的文章(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter，Vol.7，No.1，pp.1-6，1997)描述了以间氯苯甲酸为起始原料，在亚硫酰氯、氨水、二氧杂环乙烷存在下反应生成间氯苯腈，再经格氏，溴化，取代反应得到目标产物安非他酮。该方法反应路线长，操作繁琐，环保压力大，收率低，反应条件要求高，不适合工业化大生产。

Diane M.Kalendra和Barry R.Sickles发布的文章(JOC 2003 68(4)1594)主要介绍了在间氯环己酮的氯甲烷溶液中滴加溴素来制备溴化物，得到的溴化物和叔丁胺在乙腈溶剂中通过亲核反应来合成安非他酮。该方法溴化反应副产物多，残留溶剂去除困难，反应速率慢，生产周期长，不适合商业化生产。

但现有的盐酸安非他酮的生产方法普遍存在成本高，收率低，安全要求高，环保压力大，生产周期长等缺陷。

发明内容

本发明提供一种收率高、成本低，适合工业化生产的盐酸安非他酮的合成方法。

一种盐酸安非他酮的合成方法，将间氯苯丙酮和溴素进行溴化反应得到化合物II，化合物II和叔丁胺进行胺化反应得到化合物III，化合物III与氯化氢成盐后得到盐酸安非他酮。

所述的化合物I、化合物II和化合物III的结构式及各步骤反应式如下：

溴化反应

胺化反应

成盐反应

所述的盐酸安非他酮的合成方法，包括：

步骤A：溴化

向间氯苯丙酮中滴加溴素，滴加完毕反应2-6小时，反应温度50-100℃，生成溴化物3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)；

步骤B：胺化

向步骤A的反应体系中加入叔丁胺，搅拌升温回流2～6小时，浓缩蒸除多余的叔丁胺得到浓缩液，浓缩液用萃取溶液萃取得到有机相，有机相水洗后经干燥剂干燥得到含有化合物III的有机溶液；

步骤C：成盐