[发明专利]多取代噢哢衍生物及制备和用途

说明书

技术领域

本发明属有机化合物的合成，涉及多取代噢哢衍生物及制备方法，主要涉及4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物、制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

噢哢衍生物具有抗肿瘤作用。2002年J.Schoepfer等报道一系列的7-取代含氮杂环的噢哢衍生物对人结肠癌细胞HCT116有抑制作用，其中活性最好的化合物IC₅₀值为20.1μM。进一步研究表明该类化合物对细胞周期素依赖性激酶具有选择性的抑制作用(对细胞周期素依赖性激酶1的IC₅₀达9nM)，而对其它激酶作用甚微(对糖原合成酶激酶-3的IC₅₀为3.7μM，对蛋白激酶C_o的IC₅₀为42μM，对血管内皮生长因子-受体的IC₅₀为25μM，对表皮生长因子受体的IC₅₀为36μM)。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构含有氮原子的多取代噢哢衍生物。本发明是在噢哢母核的7-位引入不同的胺亚甲基结构，合成了一系列的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物。本发明提供的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物的结构通式为：

其中

R₁为1至3个碳原子的直链或支链烷烃；

Ar为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环，苯环上的取代基可为氢原子、卤原子、羟基、含1至6个碳原子的直链或支链的烷基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基；

R₂是开链或环状的叔胺结构NR₃R₄，其中R₃和R₄可以是相同或不同，它们可以是甲基、乙基，含1-4个碳原子的烷基醇及其酯，含1-4个碳原子的羧酸及其酯，含1-4个碳原子的烷基胺，或R₃、R₄分别与碳、氧及氮原子环合成五元或六元环。

本发明的另一个目的是提供4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物的制备方法，它们通过以下步骤实现：

(1)化合物I在碱性条件下经烷基化试剂的选择性醚化可得到化合物II，经过重结晶可得纯品。反应通常在极性溶剂如丙酮中进行，常用的碱性物质有碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，反应温度可以在10-30℃之间进行，通常在室温下进行；

(2)化合物II在碱性条件下与芳香醛缩合得到化合物III，反应通常在质子性混合溶剂中进行，如甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水等，常用的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等，反应温度可以在10-30℃之间进行，通常在室温下进行，所得粗品可通过重结晶精制；

(3)所得的III在质子性溶剂中，在酸和甲醛的存在下与仲胺反应生成化合物IV，所用的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，所用的甲醛可以为甲醛水溶液、三聚甲醛和多聚甲醛等。反应通常在50-90℃之间进行，所得产物经过柱层析可得纯品；

(4)化合物IV在极性溶剂中，经过氧化氢或醋酸汞氧化得到化合物V，反应在极性溶剂中进行，所用的极性溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸中任一种，反应温度为0-100℃，粗产物经过柱层析分离可得到纯品。

化合物I可直接购买，化合物II可按文献方法(K.Y.T.Juntend et al，EP0292576)制得，化合物III可按文献方法(Xiaoyong Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。

本发明的合成路线：

在(HCHO)_n中，当n为1时是甲醛，n为3时是三聚甲醛，如果没有特别说明，则(HCHO)_n为多聚甲醛。

本发明的又一个目的是提供4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的药理实验发现他们对多种肿瘤细胞株，包括Bel-7402，PC-3，ECA-109，A-549，HL-60和MCF-7等均有很好的体外抑制增殖作用，大多数噢哢衍生物显示了广谱的抗肿瘤活性，如化合物Va和Vb。部分噢哢化合物对细胞周期素依赖性激酶1/周期素B的抑制作用达到了低微摩尔水平，如化合物Va(IC₅₀值为0.4741μM)；结合化合物的抗肿瘤活性和对细胞周期素依赖性激酶的抑制作用，不难发现有些化合物抑制肿瘤细胞生长的作用可能与其阻滞肿瘤细胞周期的进程有关。