[发明专利]高纯度氢化可的松生产制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于化学药品生产工艺技术领域，具有涉及一种高纯度氢化可的松生产制备工艺。

背景技术

药品氢化可的松Hydrocortisone，化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮。也称：可的索；皮质醇；氢化皮质酮；氢可的松等。其结构式：

分子式：C21H30O5。相对分子量：362.47。氢化可的松作为甾体皮激素药物的重要品种，广泛应用于治疗肾上腺皮质功能不足和自身免疫性疾病，同时也是进一步合成其他药物的中间体。因此，我国以及美国、荷兰、德国、俄罗斯、波兰、等国家一直非常重视对氢化可的松的生产技术研究。美国是当今世界上最大的甾体激素生产国，也是最大的抗炎皮质激素生产国，产品多为高档产品。我国具有丰富的可以用于生产甾体药物的天然动植物资源，特别是薯芋皂素的利用，为我国甾体药物的生产与发展提供了良好的契机。目前国际上甾体药物品种如性激素、皮质激素、蛋白质同化激素等，国内均可生产，不仅满足国内需求，而且大部分出口。我国的甾体生物工业已具有一定的规模，已成为世界上氢化可的松、泼尼松龙的最大生产出口国，近几年出口量呈激增的趋势。但是当前在氢化可的松的生产中，存在着药物中禁用的一类溶剂二氯乙烷，且质量纯度低的问题。氢化可的松的分离精制生产工艺的分离反应用二氯乙烷和甲醇进行两次分离，一次精制。但是二氯乙烷作为分离溶剂制作的氢化可的松，存在以下问题：1、作为溶剂的二氯乙烷是一种难闻气体的有毒溶剂，属于一类溶剂，对操作人员的身体毒害比较大；2、在原料药生产中禁止使用，药品注册认证时不能通过。3、大于0.1％的杂质多，给FDA或COS注册认证带来很大的困难。4、操作难度大，二氯乙烷与甲醇互不相溶，在中控检测比重时误差大，给生产带来很大影响。5、二氯乙烷剧毒物品，采购、运输都不方便。为满足市场的需求，研究、改善了氢化可的松分离工艺，替换有毒的一类溶剂二氯乙烷，提高氢化可的松的质量是当务之急，具有十分重要的意义。为此本发明人经过潜心研究，研制开发一种采用低毒溶剂代替二氯乙烷的精制高纯度氢化可的松生产制备工艺，试验证明，应用效果良好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简便，成本低廉，采用低毒溶剂代替二氯乙烷，更适用于工业化生产的精制减轻对操作人员的身体毒害。本发明还同时提高产品质量，操作简单化，降低综合成本，更适用于工业化生产的精制高纯度氢化可的松生产制备工艺。

本发明的目的是这样实现的：

采用低毒溶剂二氯甲烷代替二氯乙烷，工艺中一次分离工序：反应物的重量配比为氢化可的松粗品：二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.6～11.9∶1.68～3.16∶3～3.5。二次分离工序：反应物的重量配比为氢化可的松一次分离物∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.7～7.5∶1.6～2∶3～3.5；将氢化可的松粗品、二氯甲烷、甲醇、水按照重量配比加入到反应罐内，升温回流，降温，加入一定量水稀释，静置即得，连续分离两次，精制后得到氢化可的松高纯品。具体工序为：

一次分离：将粗品1重量份投入溶解罐，加入1.68～3.16倍甲醇，加入6.6～11.9倍二氯甲烷，加3～3.5倍水；闭罐，搅拌10分钟，夹层稍稍开水汽加热，约27℃～32℃回流20分钟；排尽夹层水，开关好各阀门，夹层用冰盐水降温，至0℃以下，保持20分钟；用瓢从罐口加入约0.5kg自来水，搅拌5分钟，再加入约0.5kg水，如此加水一小时后，每次量逐步增加，加至60kg后，检查如果继续析出晶体，继续加到70kg；加完水后，继续降温1小时，静置1小时；检查好滤布等，搅拌下，将料液放入离心机离心，甩干母液后，用少量自来水刷洗溶解罐壁上物料，离心，甩干。

二次分离：将一次分离物全部投入溶解罐，加入1.6～2倍甲醇，加入6.7～7.5倍二氯甲烷，加3～3.5倍水；闭罐，搅拌10分钟，夹层稍稍开水汽加热，约27℃～32℃回流20分钟；排尽夹层水，开关好各阀门，夹层用冰盐水降温，至0℃以下，保持20分钟；用瓢从罐口加入约0.5kg自来水，搅拌5分钟，再加入约0.5kg水，如此加水一小时后，每次量逐步增加，加至36kg后，检查如果继续析出晶体，继续加到42kg；加完水后，继续降温1小时，静置1小时；检查好滤布等，搅拌下，将料液放入离心机离心，甩干母液后，用少量自来水刷洗溶解罐壁上物料，离心、甩干，干燥在精制即可。