[发明专利]芳基－1,3－二羰基化合物的电解氧化偶联及四氢呋喃类高效PAF拮抗剂(反)－2,5－ 二(3,4,5－三甲氧基苯基)四氢呋喃及其类似物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属有机合成领域。

背景技术

1、芳基-1，3-二羰基化合物的偶联：

活性亚甲基化合物的偶联是有机合成中形成碳-碳键的重要方法之一，其产物一般为对称的多官能团化合物，通过对该类化合物的多个活性部位进行结构修饰可合成多类活性物质。其偶联最常见的是化学偶联法，可用乙醚(乙二醇二甲醚)为溶剂，利用强碱Na(NaH，NaOEt，LDA等)使活性亚甲基生成碳负离子，再用弱氧化剂I₂、CuBr₂及AgNO₃等将碳负离子转化为自由基后二聚得到偶联产物。由于多甲氧基芳基β酮酸酯的偶联产物具有天然木脂素类化合物的基本骨架，在一些具有对称结构的天然木脂素如介二氢愈创木脂酸及五味子甲素的合成中，往往将多甲氧基芳基β-酮酸酯的偶联反应作为关键步骤。

用电化学的方法，在KI-CH₃CN体系中可实现丙二酸二乙酯钠盐的偶联，在KI(NaI)-乙醇(甲醇)体系中可实现丙二酸酯、氰乙酸酯的偶联，而已报道的芳基β-酮酸酯的偶联方法均为化学偶联法。

2、关于PAF及PAF拮抗剂

PAF是血小板活化因子(Platelet Activating Factor)的简称，是一种由血小板和多种炎症细胞产生的内源性脂类介质，依靠动力学原理通过免疫球蛋白E的嗜碱细胞释放，对血小板具有强有力的激活和凝聚作用，是血压下降和支气管收缩的重要诱因，同时还能引发消化系统和生殖系统炎症，导致溃疡。

具有PAF受体拮抗活性的化合物，大致可分为PAF结构类似物(如SRI63-119)、天然PAF拮抗剂(如银杏苦内酯B)及合成的非PAF类化合物等三类。合成的非PAF类化合物中的2，5-二芳基四氢呋喃类PAF拮抗剂，由于其结构简单，容易合成，对其构效关系了比较深入的研究。

人们以天然化合物veraguensin为先导，完成了一系列木脂素的合成，其构效关系研究表明：

(1)芳环上甲氧基取代的数目与活性有关，三甲氧基的活性高于二甲氧基的活性；

(2)呋喃环上反式构型的活性高于顺式构型的活性；

(3)当2，5-位为反式，3、4位不存在甲基时，其活性较3、4位有甲基时活性高。其中筛选到最具有代表性的化合物为(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃(其代号为L-652731)，表现出良好的抗PAF活性，抑制人及兔血小板聚集的IC₅₀＝2×10^-8mol/L。

3、四氢呋喃类PAF拮抗剂的合成

由于该类化合物具有显著的PAF活性及简单的结构，其合成引起了人们的广泛关注，其中具有代表性的主要有以下两种合成方法：一是以2，3-二氢呋喃为原料，向呋喃环引入芳基；二是以1，4-丁二酮为原料，经还原、闭环等步骤合成目标分子。

(1)、2，3-二氢呋喃的二芳基化反应

a：2.5％Pd(OAc)₂，2.5％Ph₃P，1N n-BuNCl，3N KOAc，DMF，rt～80℃；b：3～4％Pd(OAc)₂，9％Ph₃P，2N Ag₂CO₃，CH₃CN，80℃.

(2)、1，4-丁二醇的闭环反应

该方法最关键的步骤是如何构筑1，4-二芳基丁二酮的骨架，骨架的构筑方法主要有以下几种：

a、芳酮的烷基化反应

b、芳酮的偶联反应

c、芳醛与芳基乙酮的合成

d、芳醛与芳基乙烯酮的反应

上述合成方法各有特点，但多存在反应条件苛刻，分离困难，原料难得，收率较低，难于产业化等缺点。

发明内容

本发明的目的是利用电解氧化偶联的方法高产率地实现芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶联反应，并以偶联产物为原料，经水解脱羧，简便地构筑1，4-二芳基丁二酮的基本骨架，再经还原、酸性关环实现四氢呋喃类高效PAF拮抗剂及其类似物的合成，为四氢呋喃类PAF拮抗剂的合成提供新的合成思路。