[发明专利]含有苯并[C]菲啶类生物碱及其衍生物的医药新用途

说明书

技术领域

本发明涉及含有苯并[C]菲啶类生物碱及其衍生物在制备抗乙肝病毒药物方面的新用途。

背景技术

乙型肝炎病毒HBV感染是一个世界性的健康难题。由于HBV感染可以导致慢性肝炎、肝硬化和原发性肝癌，绝大部分肝癌患者有慢性肝炎病史，因此HBV感染已成为影响人类寿命的九大疾病之一。据统计，全球20亿人口受过HBV感染，慢性患者达3.6亿，每年死亡患者达52万，其中5万死于急性HBV患者，47万死于肝硬化和肝癌。我国是乙型肝炎的高发区，HBV人群感染率57.6％，乙肝表面抗原(HBsAg)阳性者9.75％，全国现症慢性乙型肝炎约3000-4000万。抗病毒治疗是病毒性肝炎治疗的关键，目前公认有效的抗病毒药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)等化学合成的核苷类似物。以核苷类似物为代表的这些合成抗病毒药的结构类型单一，存在停药后复发率高，对HBeAg作用不明显，需长期用药致病耐受等问题；以干扰素为代表的生物类药物治疗乙肝同样复发率较高、不良反应严重而且价格昂贵，患者经济负担大，临床难以广泛使用。因此，寻求新型高效、低毒和价廉的抗HBV药物已成为刻不容缓的问题。

发明人检索到如下四项：专利文献1，CN1061964A，苯并[C]菲啶鎓衍生物的制备方述方法制备的化合物；专利文献2，CN1238772A，新颖的菲啶鎓衍生物；专利文献3，CN1204321A(WO97/16483)，菲啶衍生物和其制备方法及含有菲啶衍生物的药物；专利文献4，WO97/41890，包含苯并菲啶类生物碱的杀虫剂。

以上涉及苯并[C]菲啶类衍生物的制备和应用研究的专利文献，限于抗肿瘤、抗血小板聚集、抗心律失常和杀虫作用；虽然也提到过抗微生物、抗真菌和抗病毒作用，但是没有一项专利文献涉及苯并[C]菲啶类生物碱及其衍生物对乙肝病毒的作用。

发明内容

针对临床上国外和我国慢性乙肝病毒感染的实际，重点对传统中草药中的生物碱类的作用进行了系统筛选和深入研究，本发明提出了一种具有结构通式I的含有苯并[C]菲啶类生物碱及其衍生物在制备抗乙肝病毒药物方面的新用途，该类生物碱具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，对这种病原体显示较强抑制活性，不仅具有抗病毒作用，而且还可望用于抗肝癌，

其中，R₁至R₁₀、R₁₂和R₁₃为氢、羟基、具有1～12个碳原子的链或环烷基、烷氧基或酰氧基、苄氧基、氯及其他卤素原子、氨基、羟甲基、醛基、羰基、丙酮基、羧基、磺酰氧基、4-甲基-苯磺酰氧基、芳基磺酰氧基、二苯基膦酰氧基和-OCONH₂，R₁₁为氢或甲基或氧原子，R₁₄和R₁₅各自独立地为氢或甲基。

上述所包含的化合物和药物上可接受的盐类或载体作为制备抗乙肝病毒药物的组合物中的应用。

所述R₅与R₆或R₁₅形成双键；R₁₄与R₁₅形成双键；R₁₂和R₁₃与相邻的N原子形成双键；R₁至R₁₀相邻碳上取代基可为二噁茂结构。

所述该药物上可接受的载体选自以下的至少一种：赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、稳定剂、吸收剂、注射用水和等渗剂。

所述的该组合物可以制成口服给药形式或注射给药形式。

本发明中作为有效成分的化合物I至IX在植物中有广泛分布，主要存在于罂粟科和芸香科植物的白屈菜属(Chelidonium)、紫堇属(Corydalis)、博落回属(Macleaya)飞龙掌血属(Toddalia)、崖椒属(Fagara)和花椒属(Zanthoxylum)等多属植物中，常见如白屈菜(Chelidonium majus)，岩黄连(Corydalissaxicola)，博落回(Macleaya cordata)，飞龙掌血(Toddalia asiatica)等。这些化合物已经公开在发表在现有公知文献、例如以下参考文献中：

[1]宗永立等，时珍国医国药，2006，17，2068；

[2]Slavik J.et al.，Collection Czechoslov.Chem.Commun.，1965，30，3697；1968，33，635；1977，42，2686；