[发明专利]一种IL－4R拮抗剂以及产生所述IL－4R拮抗剂的微生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型白细胞介素4受体(IL-4R)的拮抗剂，以及含有所述拮抗剂的药物组合物。本发明还涉及所述白细胞介素4受体(IL-4R)的拮抗剂用于制备治疗哮喘或肿瘤的药物的用途。本发明也涉及产生所述新型白细胞介素4受体(IL-4R)的拮抗剂的微生物以及利用微生物制备该新型白细胞介素4受体(IL-4R)的拮抗剂的方法。

发明背景

白细胞介素-4(IL-4)作为一种多功能的细胞因子在哮喘等变态性炎症反应中具有关键作用。IL-4通过结合细胞表面的白介素-4受体(IL-4R)发挥其生物学效应。可溶性白细胞介素4受体(sIL-4R)缺少跨膜和胞内结构域，结合IL-4后不能产生信号传递介导IL-4的生物学活性，但sIL-4R与IL-4结合的高度特异性和极高的亲和力使它非常适合作为理想的IL-4拮抗剂，应用于哮喘或肿瘤等疾病的治疗。

目前，业已尝试采用如下几种方式治疗哮喘，包括使用sIL-4R，突变的IL-4(能够与IL-4R特异性结合但同样不诱导产生生物活性)，用IL-4抗体封闭IL-4活性等，但上述物质均是蛋白质，应用受到一定的限制。为克服上述缺陷，本发明人利用白细胞介素4受体拮抗剂筛选模型，通过从化合物库以及微生物发酵产物中筛选白细胞介素4受体拮抗剂，获得例如具有类似于sIL-4R之拮抗活性的小分子物质，用于开发并研制新一类临床用药物。

发明内容

本发明的一个方面，涉及一种如式(I)所示的新型白细胞介素4受体(IL-4R)拮抗剂，及其盐、酯或溶剂化物。

式I

在本发明中，R1和R2独立的选自C1-C4的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；卤素，包括但不限于：氟、氯、溴和碘。优选的，式I化合物中的所述R1和R2相同且均为甲基，其命名为4，5-二甲氧基菲哒嗪(参见式II)。

式II

本发明的又一方面涉及含有上述式(I)，优选为式(II)所示的新型白细胞介素4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物。

根据本发明用于治疗哮喘或肿瘤的式(I)，优选为式(II)所示的新型白细胞介素4受体(IL-4R)拮抗剂，可以以单个剂量或多重剂量单独施用，或与制药上可接受的载体或赋形剂联合施用。用于治疗哮喘或肿瘤的式(I)，优选为式(II)所示的新型白细胞介素4受体(IL-4R)拮抗剂，可以与制药上可接受的载体或稀释液以及其它任何已知的佐剂或赋形剂，依照那些如公布在雷明顿：药物学的科学与实践，第19版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995上的传统技术一起配制。组合物可以表现为传统的形式，例如胶囊、药片剂、气雾剂、溶液或悬浮液。

药物组合物可以特别地配制用于由任何适合的途径施用，如口服，直肠，鼻，肺，局部(包括颊和舌下)，经皮肤的，脑池内的，腹膜内的，阴道的，肠胃外的(包括皮下的，肌内的，鞘内的，静脉内的和真皮内的)途径。应当理解，优选的途径将依赖于接受治疗的对象的总体状况和年龄，所要治疗的症状和类型和所选用的活性成分。施用途径可以为任何一种途径，只要其可以使活性成分有效地运输到达适宜的或期望的作用位点。

用于口服施用的药物组合物包括固体剂型，如硬的或软的胶囊，片剂，含片，糖衣丸，丸剂，锭剂，粉剂和粒剂。只要合适，它们在制备时可加上包被，如肠溶衣，或是根据该领域公知的方法配制，使得可以控制活性成分的释放，如持续地或延长地释放。

用于口服施用的液体剂型包括溶液，乳剂，水性的或油性的悬液，糖浆和酏剂。

用于肠胃外施用的药物组合物，包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散体、悬液或乳剂，以及无菌的粉剂，在使用前于无菌的注射用溶液或分散体中重构。贮存注射用制剂，也在本发明构思的范围内。

其它适宜的施用方式包括：栓剂，喷雾剂，软膏，乳膏，凝胶，吸入剂，皮肤贴片，植入物等。

典型的口服剂量是在从每天约0.001至约100mg/kg体重的变化范围内，比如每天从约0.01至约50mg/kg体重，例如从约0.05至约10mg/kg体重施用1个剂量或多个剂量，如1至3个剂量。确切的剂量取决于所选用的式(I)，优选为式(II)所示的新型白细胞介素4受体(IL-4R)拮抗剂的类型，施用的频率和方式，接受治疗的对象的性别、年龄、体重和总体状况，所治疗的症状的类型和严重性，待治疗的任何伴发疾病和本领域技术人员已知的其它因素。