[发明专利]一种3－(1－二甲氨基乙基)苯酚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法，该化合物是卡巴拉汀的重要中间体。

背景技术

卡巴拉汀用于治疗中度阿尔茨海默症(AD)，是一种氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂，其具有如下化学结构：

在已公开的文献资料EP0193926中，卡巴拉汀的合成路线如下：

其中3-(1-二甲氨基乙基)苯酚为合成卡巴拉汀的关键性原料，根据文献资料(J.Chem.Soc.，1929，2：609)报道，将间羟基苯乙胺在甲醛/甲酸体系中进行还原反应得到3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。此反应副产物较多，产品含量一般不超过80％，且一般得不到固体，而且由于反应温度较高，产品颜色为棕色。另外，因为使用甲酸作溶剂产品不易萃取干净，收率一般在60％左右。

基于上述原因有必要开发一种简单有效、易于操作、高纯度高收率制备化合物3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法。采用该方法收率可达100％，几乎不产生杂质。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度、高收率制备3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法。

本发明提供式I所示化合物的制备方法。

在一种或几种混合溶剂中，在催化剂存在下通入氢气，在一定温度和压力条件下，化合物式III与化合物式IV反应生成式I化合物。

(HCHO)n

III    IV

本发明提供式I化合物的制备方法，其中式III与式IV为原料，制备式I的化合物所述的溶剂为C_1-6的醚类、C_1-10的烷类、乙腈、C_1-7的酮类、C_1-10的低级醇等溶剂，最好为C_1-10的低级醇类，更优地，选择甲醇、乙醇或异丙醇。

本发明还进一步提供制备式I化合物的方法，其中催化剂为金属或金属碳类催化剂，优选为Pd/C(10％或5％)和雷尼镍催化剂。

本发明提供式I化合物的制备方法，在制备式I化合物时氢化压力为1～10个大气压，优选为1～4个大气压，更优选为1个大气压。

本发明进一步提供制备式I化合物的方法，反应温度为0℃至所用溶剂的回流温度，优选为15～30℃。

本发明的特征是，本发明提供了一条高纯度(几乎不产生杂质)、高收率(收率可达100％)制备3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法，该方法机理明确、操作及后处理简单易行、收率可达100％，且几乎不产生杂质。

结果表明，本路线是一条成本较低、操作简单、质量稳定可控和适合工业化生产的路线。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例一：

向氢化反应釜中加入45g间羟基苯乙胺、900ml甲醇、24.9g多聚甲醛和17g钯碳(10％)。搅拌，置换氢气。4大气压50℃反应5小时。原料反应完毕，抽滤，滤液浓缩至干，加入9g活性炭，搅拌，抽滤。滤液浓缩至干，静置固化得类白色固体。等摩尔收率。HPLC纯度为98.5％。

实施例二：

向氢化反应釜中加入9g间羟基苯乙胺、5g多聚甲醛、180ml乙醇和3.5g钯碳(10％)。搅拌，置换氢气。维持氢气4大气压20℃反应5小时。原料反应完毕，抽滤，滤液浓缩至干，加入2g活性炭，搅拌，抽滤。滤液浓缩至干，静置固化得类白色固体，等摩尔收率。HPLC纯度为98.9％。

实施例三：

向氢化反应釜中加入4.5g间羟基苯乙胺、2.5g多聚甲醛、90ml甲醇和1.7g雷尼镍，搅拌，置换氢气。4大气压反应5小时。原料反应完毕，抽滤，滤液浓缩至干，加入1g活性炭，搅拌，抽滤。滤液浓缩至干，静置固化得类白色固体，等摩尔收率。HPLC纯度为99.2％。

实施例四：

向三口烧瓶中加入9g间羟基苯乙胺、5g多聚甲醛、180ml甲醇和3.4g雷尼镍。搅拌，通入氢气维持20℃反应5小时。原料反应完毕，抽滤，滤液浓缩至干，加入1g活性炭，搅拌，抽滤。滤液浓缩至干，静置固化得类白色固体，收率为99％。HPLC纯度为97.0％。