[发明专利]新的山酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明公开了一类新的山酮类化合物及其药物组合物，利用微生物发酵 制备该山酮类化合物的方法，及其在制备用于抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛 素抵抗改善剂、糖尿病治疗药、糖尿病并发症、抗动脉粥样硬化剂、抗炎症剂 以及代谢综合症和PPAR介导的其他疾病的预防和治疗药物中的用途。

背景技术

糖尿病是以高血糖、胰岛素抵抗为主要特征，同时伴随有脂质、糖类以及 蛋白质代谢异常的一种慢性疾病，其中90％以上是II型糖尿病。胰岛素抵抗是 指靶组织对正常浓度的胰岛素生理反应减弱，是大多数II型糖尿病患者的显著 特点。胰岛素抵抗时会出现抑制糖异生能力减弱，葡萄糖摄取能力下降，并导 致β细胞分泌胰岛素增加，引起代偿性高胰岛素血症。随着对胰岛素增敏剂尤 其是噻唑烷二酮类药物作用机制的研究，发现这类药物的作用靶点可能在于一 种核转录因子，即过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，因而掀起了研究PPAR的热潮。人们希望通过对PPAR与胰岛 素抵抗之间关系的深入探讨，找到一条能够有效改善胰岛素抵抗的途径。

PPAR是一类核转录因子，属核受体超家族成员，它包括3种亚型：PPAR α、PPARβ(或称PPARδ，Nuc-1或FAAR)以及PPARγ，这3种亚型在结构 及功能上均表现有差异。PPAR与糖尿病、高血脂，高胆固醇，动脉粥样硬化， 抗炎、抗氧化等各种代谢性疾病的关系已经被得到了深入地研究，成为此类药 物的研发热点[Trends in Endocrinology and Metabolism，2006，17(7)：284-290]。

PPARα主要表达于脂肪酸氧化速度较快的肝细胞、心肌细胞、肠上皮细胞 等，以单一形式存在。目前认为长链脂肪酸是其内源性配体，贝特类降脂药物 可以与PPARα特异结合，通过调节多种脂代谢相关的重要基因对脂质紊乱起重 要的调节作用[Ann Acad Med Singapore，1999，28：778-782]。

PPARγ主要表达于脂肪组织，体内外研究已经证明PPARγ参与体内细胞增 殖、分化、凋亡、免疫、代谢等人体几乎所有的生理过程，与人类许多疾病如 心血管疾病、糖尿病、痴呆症和癌症都有密切的关系。以PPARγ为靶点的噻唑 烷二酮类药物作为胰岛素增敏剂在II型糖尿病临床治疗上取了得显著的效果， 近年来随着对胰岛素增敏剂类药物作用机制的深入研究，发现PPARγ是该类药 物的主要功能受体，于是展开了对于PPAR与胰岛素抵抗之间关系的研究。噻唑 烷二酮(TZD)类药物激活PPARγ，可以改善胰岛素抵抗。

PPARβ/δ(NR1C2)是PPAR家族中表达比较广泛的一个亚型，在脂肪组织、 骨骼肌、心脏、神经胶质细胞、巨噬细胞、胚胎组织、肿瘤组织、皮肤等均有 表达。近年来由于利用PPARδ的激动剂在动物体内可以起到降低低密度脂蛋白 (LDL)的水平，而增加HDL的水平，降低胰岛素浓度和减轻体重等，使PPARδ 受到越来越多的关注，并逐渐成为药物研发的新热点。

PPARδ活化后，通过促进脂肪酸的β-氧化和解偶联氧化磷酸化，促进全身 脂肪燃烧而起到降脂作用。PPARβ/δ另外可以通过调节脂肪吸收的相关蛋白，如 脂肪酸结合蛋白(FABP)和脂肪酸移位酶(FAT)的基因表达控制小肠上皮细 胞对脂质的吸收。体内外的研究结果表明PPARδ可以成为减肥药物研发的靶点。

研究发现，PPARβ/δ特异激动剂L-165041能中度升高db/db小鼠HDL水平， 但对血糖和TG浓度无明显影响，但在具有胰岛素抵抗的肥胖中年恒河猴，效能 更高的PPARβ/δ特异激动剂GW-501516不但能显著提高HDL-胆固醇水平，还 能降低TG、LDL及胰岛素水平，增加胰岛素敏感性[Cell，2003，113(2)：159-70]。