[发明专利]作为抗菌剂的噁唑烷酮类化合物

说明书

技术领域

本发明属于感染相关的医药技术领域，更具体地说，是涉及一类新的具有抗菌活性的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗菌药物的用途。

背景技术

近年来，各类抗生素与抗菌剂的耐药菌发展迅速，例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，给临床治疗造成了困难。

噁唑烷酮类抗菌剂是一类新型化学全合成的抗菌剂，该类药物的代表是2000年美国FDA批准上市的利奈唑酮(linezolid)，在治疗多重耐药革兰氏阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的效果。然而，经过几年的临床使用，已有耐药菌产生的报道，因此，人们还会不断面对细菌的耐药问题，需要研制新的抗菌药物。

噁唑烷酮类化合物已见于下列文献：

EP311090公开了具有抗菌作用的N-芳基噁唑烷酮类化合物；EP609905公开了3-(氮取代的)苯基-5-β-酰氨基甲基噁唑烷-2-酮类化合物；CN1121919A公开了五元杂芳基噁唑烷酮；WO93/23384公开了含有取代的二嗪(哌嗪)部分的噁唑烷酮和它们作为抗微生物剂的用途。WO93/09103公开了用作抗微生物剂的取代芳基和杂芳基-苯基-噁唑烷酮。WO90/02744公开了用作抗微生物剂的5′-二氢吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，3-(稠环取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，和3-(氮取代的)-苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮。EP352781公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。EP316594公开了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。EP312000公开了苯基甲基取代的苯基噁唑烷酮。

其它参考文献公开了各种各样的噁唑烷酮类化合物，包括：J.Med.Chem.，32，1673-81(198)；J.Med.Chem.，33，2569-78(1990)；Tetrahedron，45，1323-26(1989)；J.Med.Chem.，35，1156(1992)；US4,801,600；US4,128,654；US4,250,318；US5,164,510；US 5,523,403；US5,736,545；US5,981,528；US6,239,152B1；EP0657440；EP0694544；EP0738726；WO94/01110；WO95/07271；WO97/14690；WO97/37980；WO98/01447。

发明内容

本发明的一个目的是为了克服细菌的耐药问题，研制新结构的抗菌药物，提供了具有通式I结构的新型噁唑烷酮类衍生物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供含有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗菌方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明的通式I化合物具有下述结构式：

其中：

R为：

具体的通式I化合物及其代码：

L1：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌啶基)]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N-氯乙酰胺。

L2：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-吡咯基)]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N-氯乙酰胺。

L3：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌啶基)]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-N-氯乙酰胺盐酸盐。

本发明所述的通式I化合物通过以下步骤合成：

其中R的定义同上文所述。制备方法参考Journal of MedicinalChemistry.1996.39(3)：673-378.提供的方法，制得氨基化合物7，再与氯乙酰氯反应得到目标化合物。

本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。具体是将式I化合物溶于无水乙醇，冰水浴冷，滴加盐酸乙醇溶液制成盐酸盐或将式I化合物溶于无水乙醇，加入等摩尔柠檬酸，得其柠檬酸盐等等。