[发明专利]抗癌环己二胺金属配合物

说明书

一、技术领域

本发明涉及一类环己二胺衍生物的金属配合物，其制备方法和这些配合物的作为治疗哺乳动物肿瘤和癌症药物的应用。

二、技术背景

环己二胺与金属铂(II/IV)所形成配合物的抗癌活性是众所周知的，临床使用的奥沙利铂(oxaliplatin)是环己二胺与金属铂形成配合物的一例^[1]。然而，环己二胺与其他金属离子形成的配合物，环己二胺的衍生物的金属配合物，以及它们的生物分子链接物的抗癌活性却是鲜为人知的。

虽然奥沙利铂是目前最为广泛使用的一种抗癌药物，但它对人体具有明显的毒副作用，例如恶心，呕吐，肾毒和神经毒性等等。因此，急待开发一类新的高选择性的抗癌药物。基于环己二胺的铂配合物的改进也曾有报道。例如：用丙二酸衍生物取代奥沙利铂分子中的离去基团草酸根离子，并将丙二酸与生物分子链接以期提高药物分子对癌细胞的选择性^[2]，但效果并不理想。

本发明人的最新研究表明，环己二胺的其它金属离子配合物，环己二胺衍生物的金属配合物，以及它们的生物分子链接物具有选择性的抑制癌细胞生长活性。合成和筛选这些药物分子是获得低毒副作用的药物分子，实现对癌症的有效治疗的一条重要途径。

参考文献：

[1]J.Graham，et al.Nature Review，Drug Discovery，2004，3.11

[2]Qing Zhi Gao，et al.U.S.Patent No.7，208，611 B2.4/2007

三、发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的环己二胺金属配合物，这些化合物具有选择性的抗癌活性和低毒副作用。其结构可用通式I表示：

这一类化合物的特征是以环己二胺为母体，对其实施取代基衍生化和与生物分子的链接，然后与金属离子配位.这里所指的衍生化包括各种有机官能团的取代，这里所指的链接指的是二胺衍生物与生物分子通过化学键的链接。

式(I)中的取代的或非取代的手性环己二胺包括它的所有可能的立体异构体，这些立体异构体可以具有trans(1R，2R，trans(1S，2S)或者cis(1R，2S)构型；或者是由以上两个立体异构体组成的混合物。

式(I)中的R₁和R₂独立地选自任何一个有意义的有机基团，包括羧基，醛基，酮基，羟基，胺基，巯基，卤素，取代及未取代的烷基，取代及未取代的环烷基，取代及未取代的烯基，取代及未取代的炔基，取代及未取代的芳香族化合物和取代及未取代的杂环化合物，或者氢原子。

式(I)中的A₁和A₂指的是环己二胺氮原子上的取代基团，它们可独立地选自，但并不局限于以下所列的基团：取代及未取代的烷基，取代及未取代的环烷基，取代及未取代的烯基，取代及未取代的炔基，取代及未取代的芳香族化合物和取代及未取代的杂环化合物，但不同时为氢原子。

式(I)中的M可以是任何一个过渡系、贵金属和稀土金属离子以及这些金属离子的放射性同位素。例如Zn(II)，Fe(II)/Fe(III)，Pt(II)/(IV)，Pd(II)，Au(II)和Ag(I)等。当M所代表的金属离子是四配位金属离子时，通式(I)中的C₁，C₂及B₁，B₂可以是空位。

式(I)中B1，B2，C1和C2独立地代表任何一个可与金属离子配位的离子、小分子或生物分子，或代表一个空位；作为具体化实例，B1，B2，C1和C2可以是卤离子，硝酸根，氢氧根、水分子、硫酸根、磷酸根、铵基(胺)、羧酸根、咪唑、核碱基等，并且B1和B2能够一起来表示一个取代的或未取代的配体或药物分子.例如水杨酸，丙二酸，草酸，但当金属离子是Pt(II)时，不为草酸；可选择的药物分子包含四环素和强力霉素等小分子药物。

作为具体化实例，通式(I)所提供的某些四配位和六配位化合物可分别用结构式(II)和(III)表示：

当A₁和A₂参与与金属离子配位时，通式(I)所提供的某些化合物可用通式(IV)和(V)表示：

(IV)        (V)