[发明专利]一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种核苷类衍生物，特别是涉及一种糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物。

背景技术

艾滋病(AIDS)是一种全球性的致死性传染病，目前尚无能治愈的特效药物，可预防的疫苗也在研制中，由于艾滋病发病后人体内不能产生抗体，因此抗艾滋病疫苗研发难度更大。艾滋病治疗难度较大是因为艾滋病病毒(HIV)在繁殖和传播过程中常常会发生变异，使原先有效的药物失效。

乙型肝炎的抗病毒治疗是清除乙肝病毒(HBV)，减少并发症，防止肝纤维化的根本措施。目前抗病毒治疗的最大难点仍是病毒原始复制模板——共价闭合环状DNA(cccDNA)难以清除，因而对抗病毒治疗具有相对抗性的cccDNA，使肝脏细胞永久地保持了被HBV感染的状态。而乙肝病毒因变异产生耐药则是抗病毒治疗过程中的另一难点。

核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药物，近年来受到了广泛关注，特别是拉米夫定等高效低毒抗病毒药物的成功研制，为广大患者带来了福音。目前临床上用于治疗HIV感染效果较好的核苷类药物主要有齐多夫定(Zidovudine，AZT)，拉米夫定(lamivudine，3TC)、司他夫定(stavudine，D4T)、双汰芝(combivir，AZTP3TC)和阿巴卡韦(abacavir，ABC)。用于治疗HBV感染效果较好的核苷类药物主要有拉米夫定(lamivudine，3TC)，阿德福韦(adefovir，PMEA)，恩替卡韦(entecavir，ETV)。然而，临床上使用的核苷类抗病毒药物仍然存在毒副作用大、耐药性等问题，另外，肝炎、艾滋病等病毒类疾病仍缺乏有效的防治手段，这些都预示着抗病毒药物的研究依然是当务之急。

肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，使某些肿瘤患者生存时间延长，但在致命性最强的实体瘤治疗方面，仍未取得令人满意的疗效，同时，目前临床上应用的作为肿瘤化疗药物之一的核苷类抗代谢物药物仍然存在不良反应严重，且易产生耐药性的缺陷。因此迫切需要进行结构改造，合成结构新颖的核苷类抗代谢物，筛选出高效低毒的全新药物。

近年来对核苷类化合物进行研究发现，乙炔基是一个重要的活性基团，它赋予核苷类化合物多种生物活性：

首先，抗病毒活性：4’-α-乙炔基取代的化合物已被证明具有最强的抗HIV-1[包括几种多药耐药(multidrug-resistant)(MDR)的病毒株]及抗HIV-2的活性，该类化合物可以通过细胞内的合成代谢成相应的5’-三磷酸化合物，HIV逆转录酶(HIV RT)有效地将其掺入核苷酸中，从而终止病毒的DNA链的合成和延长，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。同时5’-三磷酸化合物掺入细胞聚合酶的速率比其掺入HIV RT的速率慢很多，而由这种掺入引发的增长的引物的变态能阻止DNA链的延长，从而导致延迟的DNA链终止。该类化合物因其全新的作用机制及其对MDR HIV-1的病毒株的强大活性而备受关注。另外，充分地研究表明，4’-α-乙炔基取代的核苷类化合物的活性优于其它的基团取代的该类化合物。

其次，抗肿瘤活性：3’-β-乙炔基取代的核苷类化合物可以通过炔基与核苷二磷酸还原酶(RDPR)的R2亚单位中活性位点的半胱氨酸(cys 439)反应，生成烷基烯基硫醚，而使肿瘤细胞的RDPR失活，抑制肿瘤细胞的DNA合成。RDPR是DNA合成抑制的重要靶酶之一，它以一种从头合成的方式，催化四类常见核苷的5’-核苷二磷酸化合物(rNDPs)转化成相应的2’-脱氧核苷二磷酸化合物(dNDPs)，dNDPs进一步被核苷二磷酸激酶转化成5’-核苷三磷酸化合物(dNTPs)，dNTPs对于DNA的合成至关重要。3’-β-乙炔基取代的核苷类化合物中，ECyd和EUrd对实体瘤的抗肿瘤活性比临床常用的抗代谢制剂强得多，且无严重的毒副作用，有望作为一类新型抗肿瘤核苷类化合物应用于临床。

对于该类核苷化合物的获得，已有一系列相关报道，现例举如下：

1.Hideshi Hattori，Motohiro Tanaka，Masakazu Fukushima，et al.J.Med.Chem，1996，39，5005-5011.

2.Akira Matsuda，Hideshi Hattori，Motohiro Tanaka，et al.Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，1996，6(16)，1887-1892.