[发明专利]一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及肾上腺皮质激素类药的制备方法，更确切的说是用于治疗喘息性支气管炎的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法。

背景技术

气管炎、哮喘是一组对人类健康危害大，且发病率高的呼吸道顽症，它可以影响到所有年龄段的人群，近年来其发病率呈上升趋势。氢化可的松琥珀酸钠属于糖皮质激素类药品具有很强的抗炎作用，主要用于急性肾上腺皮质功能不全和哮喘急性状态及休克等疾病，特别适合重症病人使用。以往临床上使用的氢化可的松为醇性制剂，患者会出现颜面潮红、兴奋烦躁、心律增快、血管局部刺激症状等副作用，现在氢化可的松琥珀酸钠为水溶性速溶型制剂，故吸收快、作用迅速，由于氢化可的松琥珀酸钠价格低廉，更加适合临床上应用。

氢化可的松琥珀酸钠，化学名为：11β，17-二羟基-21-(3-羧基-1-羟丙氧基)孕甾-4-烯-3，20-二酮，-钠盐。

其结构式为：

目前，传统的氢化可的松琥珀酸酯成盐生产工艺是以中间体氢化可的松琥珀酸酯及氢氧化钠为原料，以丙酮为溶剂进行化学反应，在高温状态下回流，反应完毕后分馏以去除丙酮，再放入适量的磷酸盐缓冲溶液调试PH值，过滤得到氢化可的松琥珀酸钠。此工艺实际生产过程存在着如下的缺陷：(1)在反应过程中使用有机溶剂丙酮，这种溶剂加热回流后产生的有毒物质会对生产及周边环境造成污染，影响环境及人身体的健康；(2)制成目标产物中杂质多、含量较低，所得氢化可的松琥珀酸钠盐在纯度和产量方面都不能达到临床用药的要求；(3)回流过程中的高温造成工作环境的炎热，给工作人员造成不便；(4)整个工艺过程繁琐复杂，要进行真空减压浓缩，对于设备的密封性要求高，生产中会因为泄漏而使真空度降低，造成成品的污染，很难保证无菌、无热源。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种氢化可的松琥珀酸水相成盐的制备方法，该水相成盐制备成本较低，收率高且制法简单，所制得的产品纯度高，符合临床用药标准。

本发明的技术方案如下：

一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)在极性溶剂中，将氢化可的松琥珀酸酯与缓冲溶液在0-80℃下反应1-4小时，控制PH5-8，反应完毕后，将反应液静置1～4h，使反应液温度达到40℃以下；

(2)在搅拌下，将碱性溶液缓慢加入到上述反应液中，直到PH值达到7.5-11.0，过滤得到白色或类白色的氢化可的松琥珀酸钠。

本发明优选的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)将氢化可的松琥珀酸酯，与磷酸盐缓冲溶液在5-70℃下反应1-4小时，控制PH6.5-7.5，反应完毕后，将反应液静置1～4h使反应液温度达到40℃以下；

(2)在搅拌下，将碱性溶液缓慢加入到上述反应液中，直到PH值达到8.0-10.0，结束反应，过滤得到白色或类白色的氢化可的松琥珀酸钠。

本发明所述的缓冲溶液，一般是一对浓度大致相等的共轭酸碱对，例如浓度大致相等的HAc-NaAc、碳酸-碳酸氢钠、枸橼酸-枸橼酸钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾等等，优选磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾。磷酸盐缓冲溶液中的酸性成分可以是磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。

本发明所述的极性溶剂为水、甲醇或乙醇，优选是水。

本发明可以采用常规方法制备磷酸盐缓冲溶液。例如将磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)6.02g和磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)0.5g以蒸馏水溶解定容至1000mL制成。再例如将磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)6.02g和磷酸二氢钾(KH2PO4·2H2O)0.5g以蒸馏水溶解定容至1000mL制成磷酸盐缓冲溶液。

本发明所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾的一种或者两种的组合物。优选碳酸氢钠或碳酸钠，混合溶液优选碳酸钠、碳酸氢钠混合溶液，其浓度一般为25～80％的碱性水溶液。优选30～75％，更加优选为40-70％的碱性水溶液。

本发明与现有技术相比所具有的积极技术效果在于：本发明的制备方法不使用有机溶剂，直接在水中反应，避免了环境污染，同时提高了产率，氢化可的松琥珀酸钠的产率达到95％以上，反应过程平稳、具有连续性且采用一步合成法，操作简单，产品质量稳定，同时降低了生产成本且更适用于大规模的工业化生产。

具体实施方式