[发明专利]对羟基苯甘氨酸合成技术

说明书

所属领域

本发明所述的技术领域为医药化工中间体生产领域，是关于具有下 述结构的化合物的制备技术：

化学名称对羟基苯甘氨酸(简称HPG)，通过化学合成得到的是外消旋混 合物，经拆分后制得左旋对羟基苯甘氨酸，是半合成阿莫西林、头孢羟 氨苄的侧链。

背景技术

经典的合成方法是用对羟基苯甲醛与氰化钠经streck反应并经氨解， 水解制得目标产物HPG，但该法使用剧毒的氰化钠，目前已被淘汰。

苯酚与乙醛酸缩合可制得对羟基扁桃酸，后者经氨解可生成目标产物 HPG，但该法中对羟基扁桃酸不易分离，总收率只有40％.

US4205185用苯酚、乙醛酸和氨盐一步合成DL-HPG，但只收率有 30％。

近年来，DSM公司开发出了由苯酚、乙醛酸和氨基磺酸一步合成 DL-HPG的工艺，由于其工艺简单，条件温和，成本低，在HPG的合成 中得到了广泛的应用，其最高收率可达60％。但是该工艺合成的HPG颜 色和纯度均不能满足拆分的要求，须经精制方可达标，这样既增加了成 本，也使工艺操作复杂。

本发明克服了上述缺点，经一步合成得到的HPG，其质量指标可满 足拆分工艺的要求。

发明内容

本发明是这样实现的，苯酚与乙醛酸在在一定比例、催化剂温度、 时间的作用下一锅烩反应，反应结束，投入少量还原性物质如：亚硫酸 钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等，最后用碱调PH值，母液分离用大量水洗， 结晶，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，得到的产品 HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。

本发明所用苯酚为工业苯酚。

本发明所用乙醛酸为10-50％浓度的乙醛酸，市售商品乙醛酸浓度为 40％，也可满足本发明要求；乙二醛氧化法直接值的乙醛酸浓缩之前浓度 为16-20％，该浓度的乙醛酸也可满足本发明要求。

苯酚与乙醛酸的比(摩尔比)也可是1：0.9—2，最好的是1：1.2— 1.3。

催化剂可以是有机磺酸类，如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等， 其中对甲苯磺酸价廉易得是最适合的催化剂，催化剂的加入量为苯酚质 量的1—10％，最好是1—5％。

反应温度应在25—90℃之间，较理想的是在30—80℃，最好是在40 —70℃。反应可以是始终保持特定的温度，也可以在不同的温度下分阶 段反应。第一阶段可在35-45℃反应，第二阶段可在60-75℃反应。

反应时间为5—20小时，较理想的是在8—16小时，最好是在10— 14小时。

反应结束，投入少量还原性物质，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸 羟胺等。其中亚硫酸氢钠价廉易得是较理想的还原剂。其加入量是原料 苯酚的5％，还原剂的加入可明显改变产品的颜色。

最后用碱调PH值，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其溶 液，也可以是氨水，PH控制在3—6，，较理想的是在4—5，最好是在4.0 —4.5之间，反应温度控制在25—70℃之间，最好是45—65℃之间。

结晶温度应在0—60℃之间，较理想的是在25—50℃，最好是在35 —40℃之间，结晶时间1—10小时，最好是2小时。

母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋 酸等洗，其中尤以甲醇效果最好，得到的产品HPG为白色粉末，含量 (NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。

以下是其实例，但本发明不受其局限。

例1：5000L搪瓷反应釜中，投入40％乙醛酸740Kg，水580Kg，熔融 的苯酚400Kg，氨基磺酸500Kg，对甲苯磺酸5Kg，搅拌升温至70℃， 保温反应12小时，反应完毕，加入水500Kg，亚硫酸氢钠20Kg，降温 至45℃，滴加氨水，在2小时之间调PH值4.2，降温至40℃，离心分离， 水洗至无泡沫，甲醇洗至滤液无色，干燥得HPG374Kg，含量98.8％，收 率56.0％。

例2：5000L搪瓷反应釜中，投入40％乙醛酸740Kg，水580Kg，熔融 的苯酚400Kg，氨基磺酸500Kg，对甲苯磺酸5Kg，搅拌升温至35℃， 在35—40℃保温反应6小时，然后升温至65—70℃保温反应8小时，其 他后道工序同例1，得到DL—HPG434Kg，含量98.9％，收率65％。

例3：除投入的乙醛酸为自制19.3％1534Kg外，其他工序同例2，得 到DL-HPG435Kg，含量(HPLC)98.8％，收率65％。